Adriblastina rd - Bula

Adriblastina rd



Laboratório

Pfizer

Referência

Doxorrubicina

Apresentação de Adriblastina rd

fr.-ampola com 10 miligramas ou 50 miligramas

Adriblastina rd - Indicações

Adriblastina RD (cloridrato de doxorrubicina) é indicada no tratamento das neoplasias a seguir: carcinoma da mama, pulmão, bexiga, tireóide e também carcinoma ovariano; sarcomas ósseos e dos tecidos moles; linfomas de Hodgkin e não-Hodgkin; neuroblastoma; tumor de Wilms; leucemia linfoblástica aguda e leucemia mieloblástica aguda. Adriblastina RD tem proporcionado resultados positivos nos tumores superficiais da bexiga por administração intravesical após ressecção transuretral. Outros tumores sólidos têm respondido também, mas o estudo destes até o presente momento é muito limitado para justificar indicações específicas.

Contraindicações de Adriblastina rd

AdriblastinaRD (cloridrato de doxorrubicina) é contraindicada em pacientes com hipersensibilidade à doxorrubicina, outras antraciclinas, antracedionas ou a qualquer componente da fórmula. É contraindicada também em pacientes com mielossupressão persistente ou estomatite grave de tratamentos citotóxicos anteriores e em pacientes já tratados com as doses cumulativas recomendadas de doxorrubicina, daunorrubicina, idarrubicina ou outras antraciclinas ou antracenos (Vide Precauções e Advertências). Doxorrubicina não é recomendada na presença de infecções generalizadas, insuficiência hepática acentuada, histórico atual ou anterior de arritmias graves ou insuficiência miocárdica, infarto do miocárdio anterior. As contraindicações para o uso intravesical são: tumores invasivos que tenham penetrado a parede da bexiga; infecções urinárias; inflamação da bexiga; problemas de cateterização (p.ex., devido a tumores intravesicais extensos).

Advertências

Gerais O tratamento com Adriblastina RD (cloridrato de doxorrubicina) deve ser realizado somente sob supervisão de profissionais médicos com experiência em terapia citotóxica. Os pacientes devem se recuperar de toxicidades agudas (tais como estomatite, neutropenia, trombocitopenia e infecções generalizadas) de tratamentos citotóxicos prévios antes de iniciarem o tratamento com Adriblastina RD. O clearance sistêmico da doxorrubicina é reduzido em pacientes obesos - por ex. > 130% do peso corpóreo ideal (vide "Posologia"). Função Cardíaca A cardiotoxicidade é um risco do tratamento com antraciclinas que pode se manifestar por eventos iniciais (isto é, agudos) ou tardios (isto é, retardados). Eventos iniciais (agudos): a cardiotoxicidade inicial da doxorrubicina é constituída, principalmente, por taquicardia sinusal e/ou anormalidades eletrocardiográficas, como alterações não-específicas de ondas ST-T. Taquiarritmias, incluindo contrações ventriculares prematuras, taquicardia ventricular e bradicardia, assim como bloqueios átrioventriculares e de ramo também foram relatados. Geralmente, esses efeitos não predizem desenvolvimento subsequente de cardiotoxicidade tardia, e são raramente de importância clínica; não devendo ser, geralmente, considerados para a interrupção do tratamento com Adriblastina RD. Eventos tardios (retardados): a cardiotoxicidade tardia geralmente se desenvolve posteriormente no curso da terapia com doxorrubicina ou dentro de 2 a 3 meses após o término do tratamento, mas a ocorrência de eventos tardios vários meses ou anos após o término do tratamento também já foi relatada. A cardiomiopatia tardia se manifesta pela redução da fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) e/ou por sinais e sintomas de insuficiência cardíaca congestiva (ICC), tais como dispnéia, edema pulmonar, edema de membros inferiores, cardiomegalia, hepatomegalia, oligúria, ascite, efusão pleural e ritmo de galope. Efeitos subagudos como pericardite e miocardite também foram relatados. ICC com risco de morte é a forma mais grave de cardiomiopatia induzida por antraciclina e representa a toxicidade cumulativa limitante da dose do fármaco. A função cardíaca deve ser avaliada antes do paciente ser submetido ao tratamento com Adriblastina RD e deve ser monitorada durante a terapia para minimizar o risco de insuficiência cardíaca grave. O risco pode ser diminuído pela monitoração regular da FEVE (fração de ejeção do ventrículo esquerdo) durante o tratamento, com interrupção imediata da Adriblastina RD ao primeiro sinal de disfunção. O método quantitativo apropriado para avaliações repetidas da função cardíaca (avaliação da FEVE) inclui angiografia com radioisótopos (MUGA) ou ecocardiografia (ECG). Recomenda-se avaliação cardíaca prétratamento com ECO e MUGA ou apenas ECG, especialmente para pacientes com fatores de risco aumentados para cardiotoxicidade. Determinações repetidas da FEVE através de tais exames devem ser realizadas, particularmente com doses cumulativas mais altas de antraciclina. A técnica usada na avaliação cardíaca deve ser consistente durante o acompanhamento. A probabilidade de ocorrência de ICC, estimada por volta de 1% a 2% em doses cumulativas de 300 mg/m2, aumenta lentamente até a dose cumulativa total de 450 a 550 mg/m2. A partir desse ponto, o risco de ocorrência de ICC aumenta agudamente, sendo recomendado que não se exceda uma dose cumulativa máxima de 550 mg/m2. Fatores de risco para toxicidade cardíaca incluem doença cardiovascular ativa ou não, radioterapia prévia ou concomitante em região mediastínica/pericardíaca, terapia prévia com outras antraciclinas ou antracenedionas e uso concomitante de outros fármacos com capacidade de reduzir a contratilidade cardíaca ou fármacos cardiotóxicos (por. ex. trastuzumabe). As antraciclinas, incluindo a doxorrubicina, não devem ser administradas em combinação com agentes cardiotóxicos a menos que as funções cardíacas do paciente sejam estritamente monitoradas. Pacientes recebendo antraciclinas após o término do tratamento com outros agentes cardiotóxicos, especialmente aqueles com meia-vida longa como o trastuzumabe, podem ter um risco aumentado de cardiotoxicidade. A meia-vida do trastuzumabe é de aproximadamente 28,5 dias e o mesmo pode persistir na circulação por até 24 semanas. Portanto, se possível, os médicos devem evitar terapias baseadas em antraciclinas por até 24 semanas após o término do tratamento com trastuzumabe. Se as antraciclinas forem utilizadas antes deste tempo, recomenda-se monitoração cuidadosa da função cardíaca do paciente. A monitoração da função cardíaca deve ser particularmente rigorosa em pacientes recebendo altas doses cumulativas e naqueles com fatores de risco. No entanto, a cardiotoxicidade com a doxorrubicina pode ocorrer em doses cumulativas mais baixas independentemente da presença de fatores de risco cardíacos. Crianças e adolescentes possuem maior risco de desenvolver cardiotoxicidade tardia após a administração de Adriblastina RD. Mulheres têm maior risco do que os homens. Avaliação cardíaca periódica é recomendada a fim de monitorar este risco. É provável que a toxicidade da doxorrubicina e outras antraciclinas ou antracenedionas seja aditiva. Toxicidade Hematológica A exemplo do que ocorre com outros agentes citotóxicos, a doxorrubicina pode produzir mielossupressão. O perfil hematológico deve ser avaliado antes e durante cada ciclo da terapia com Adriblastina RD, incluindo contagem diferencial dos glóbulos brancos. Leucopenia reversível, dose-dependente e/ou granulocitopenia (neutropenia) são as manifestações predominantes da toxicidade hematológica da doxorrubicina, constituindo a toxicidade aguda limitante da dose mais comum desse fármaco. A leucopenia e a neutropenia alcançam um nadir entre o 10o e 14o dia após a administração do fármaco; ocorre normalização da contagem de glóbulos brancos/neutrófilos, na maioria dos casos, até o 21o dia. Trombocitopenia e anemia também podem ocorrer. As consequências clínicas da mielossupressão grave incluem febre, infecção, sepse/septicemia, choque séptico, hemorragia, hipóxia tecidual ou morte. Leucemia Secundária Leucemia secundária, com ou sem fase pré-leucêmica, foi relatada em pacientes tratados com antraciclinas, incluindo Adriblastina RD. A leucemia secundária é mais comum quando tais fármacos são administrados em combinação com agentes antineoplásicos lesivos ao DNA, em combinação com radioterapia, quando os pacientes são pré-tratados intensivamente com fármacos citotóxicos em altas doses ou quando as doses de antraciclinas são aumentadas. Essas leucemias possuem um período de latência de 1 a 3 anos. Gastrintestinal A doxorrubicina é emetogênica. A mucosite/estomatite geralmente aparece no início do tratamento com o fármaco e, se grave, pode progredir em poucos dias para úlceras de mucosa. A maioria dos pacientes se recupera desse evento adverso até a terceira semana de terapia. Função Hepática A principal via de eliminação da doxorrubicina é o sistema hepatobiliar. A bilirrubina sérica total deve ser avaliada antes e durante o tratamento com Adriblastina RD. Pacientes com bilirrubina elevada podem apresentar clearance mais lento do fármaco, com um aumento da toxicidade geral. Doses menores são recomendadas a esses pacientes (vide "Posologia - Disfunção Hepática"). Pacientes com insuficiência hepática grave não devem receber Adriblastina RD (vide "Contraindicações"). Efeitos no Local de Infusão Fleboesclerose pode resultar da infusão do fármaco em vaso de pequeno calibre ou de infusões repetidas na mesma veia. Seguir os procedimentos de administração recomendados pode minimizar o risco de flebite/tromboflebite no local de infusão (vide "Posologia"). ard06(140) 03/09/09 23 Extravasamento O extravasamento de doxorrubicina durante a administração intravenosa pode produzir dor local, lesões teciduais graves (vesicação, celulite grave) e necrose. Caso ocorram sinais ou sintomas de extravasamento durante a administração intravenosa de Adriblastina RD, a infusão do fármaco deve ser imediatamente interrompida. Síndrome de Lise Tumoral A doxorrubicina pode induzir hiperuricemia devido ao extenso catabolismo das purinas que acompanha a rápida lise de células neoplásicas induzida pelo fármaco (síndrome de lise tumoral). Níveis séricos de ácido úrico, potássio, cálcio, fosfato e creatinina devem ser avaliados após o tratamento inicial. Hidratação, alcalinização urinária e profilaxia com alopurinol para previnir a hiperuricemia podem minimizar as complicações potenciais da síndrome de lise tumoral. Efeito Imunossupressor / Aumento da Susceptibilidade a Infecções Administração de vacinas vivas ou vivas-atenuadas em pacientes imunocomprometidos por agentes quimioterápicos incluindo doxorubicina, pode resultar em infecções sérias ou fatais. Vacinação com vacina viva deve ser evitada em pacientes recebendo Adriblastina RD. Vacinas mortas ou inativas podem ser administradas, entretanto, a resposta a estas vacinas pode ser diminuída. Outros A Adriblastina RD pode potencializar a toxicidade de outras terapias antitumorais. Observou-se exacerbação da cistite hemorrágica induzida pela ciclofosfamida e aumento da hepatotoxicidade da 6-mercaptopurina. Também foi relatada toxicidade do miocárdio, mucosas, pele e fígado, induzida pela irradiação. Assim como ocorre com outros agentes citotóxicos, tromboflebite e fenômenos tromboembólicos, incluindo embolia pulmonar (fatal em alguns casos), foram coincidentemente relatados com o uso de doxorrubicina. Os pacientes devem ser advertidos de que a doxorrubicina pode conferir uma coloração avermelhada à urina até 1-2 dias após a administração. Advertências e Precauções Adicionais para Outras Vias de Administração Via Intravesical: a administração de Adriblastina RD por via intravesical, pode produzir sintomas de cistite química (por ex., disúria, poliúria, noctúria, estrangúria, hematúria, desconforto vesical, necrose da parede vesical) e constrição da bexiga. Atenção especial é necessária para problemas de cateterização (por ex., obstrução uretral devido a tumores intravesicais de grande volume). Uso em Crianças As crianças apresentam risco aumentado de desenvolverem cardiotoxicidade tardia. É recomendado acompanhamento com avaliação periódica das funções cardíacas para monitoração dessa possibilidade. A doxorrubicina, como componente de regimes quimioterápicos intensivos a pacientes pediátricos, pode contribuir com o distúrbio de crescimento pré-puberal. Pode também contribuir com prejuízo das gônadas, o que é geralmente temporário.

Uso na gravidez de Adriblastina rd

O potencial embriotóxico da Adriblastina RD foi confirmado in vitro e in vivo. Quando administrada a ratas antes e durante o acasalamento, gestação e lactação, a doxorrubicina foi tóxica tanto às mães quanto aos fetos. A Adriblastina RD implica dano fetal quando administrada a mulheres grávidas. Se uma mulher receber Adriblastina RD durante a gravidez ou se ficar grávida durante o tratamento, ela deve ser informada sobre o potencial risco para o feto. Adriblastina RD é um medicamento classificado na categoria D de risco de gravidez. Portanto, este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. A paciente deve informar imediatamente em caso de suspeita de gravidez. Uso durante a Lactação A Adriblastina RD é excretada no leite materno (vide "Propriedades Farmacocinéticas"). As mulheres não devem amamentar enquanto estiverem em tratamento com Adriblastina RD.

Interações medicamentosas de Adriblastina rd

A doxorrubicina é principalmente usada em combinação com outros fármacos citotóxicos. Ao utilizá-la como parte de esquemas quimioterápicos que combinem fármacos de efeitos farmacológicos semelhantes (por ex. citotoxicidade), é provável que ocorra toxicidade aditiva. Toxicidade aditiva pode ocorrer especialmente com relação à medula óssea e a efeitos hematológicos e gastrintestinais (vide "Advertências"). O uso concomitante de doxorrubicina com outros fármacos potencialmente cardiotóxicos, bem como o uso concomitante de outros compostos cardioativos (por ex., bloqueadores do canal de cálcio), necessitam de monitoração sobre a função cardíaca durante o tratamento. Alterações na função hepática induzidas por terapias concomitantes podem afetar o metabolismo, a farmacocinética, a eficácia terapêutica e/ou a toxicidade da doxorrubicina. O paclitaxel pode causar aumento das concentrações plasmáticas da doxorrubicina e/ou de seus metabólitos quando administrado antes da doxorrubicina. Certos estudos indicam que este efeito é menor quando a antraciclina é administrada antes do paclitaxel. Foram observados tanto aumento (de 21% a 41%) quanto nenhuma alteração na AUC da doxorrubicina, quando utilizado o tratamento concomitante com sorafenibe 400 miligramas duas vezes ao dia. O significado clínico destes achados é desconhecido.

Reações adversas e efeitos colaterais de Adriblastina rd

As toxicidades dose-limitantes da terapia são a mielossupressão e a cardiotoxicidade. Cardiotoxicidade: a cardiotoxicidade antraciclina-induzida pode se manifestar por eventos do tipo agudo ou tardio. A cardiotoxicidade aguda da doxorrubicina consiste principalmente em taquicardia sinusal e anormalidades no ECG. Contrações ventriculares prematuras, taquicardia ventricular, bradicardia, bloqueios atrioventricular e do feixe atrioventricular também foram observados. Com exceção das disritmias cardíacas malignas, esses efeitos não são geralmente preditivos de desenvolvimento de cardiotoxicidade tardia subsequente, são raramente de importância clínica e não são considerados indicação para a suspensão do tratamento. A cardiotoxicidade tardia é dose-cumulativa dependente e é representada por uma cardiomiopatia característica que clinicamente é manifestada por sintomas/sinais de disfunção ventricular / ICC -como dispnéia, edema pulmonar, edema gravitacional (ex.: tornozelo), hepatomegalia, ascite, efusão pleural, ritmo de galope. A cardiotoxicidade tardia se desenvolve principalmente durante o curso da terapia com doxorrubicina ou em até 2-3 meses após a terapia, mas ocorreram eventos tardios (muitos meses a anos após o término da terapia). Efeitos subagudos tais como pericardite/miocardite também foram observados. Reações Cutâneas e de Hipersensibilidade: alopecia completa e reversível na maioria dos casos tratados. Eritemas (com administração rápida), hiperpigmentação da pele e unhas e hipersensibilidade à pela irradiada (radiation recall reaction), pregas dérmicas primariamente em crianças e onicólise também podem ocorrer. Urticária e anafilaxia têm sido observadas; os sinais/sintomas dessas reações podem variar de rash cutâneo e prurido à febre, arrepios e choque. Relatou-se também síndrome de mão e pé e um caso de aparente hipersensibilidade cruzada com lincomicina. Toxicidade Gastrintestinal: náusea e vômitos agudos ocorrem frequentemente, podem ser graves, levando à desidratação e são amenizados pela terapia antiemética. Mucosite (estomatite e esofagite) pode ocorrer cerca de 5-10 dias após a administração. As manifestações clínicas da mucosite incluem dor e sensação de queimação, eritema, erosões ulcerativas, sangramento. Os efeitos podem ser graves, levando à ulceração e necrose do cólon, especialmente o ceco, representando um sítio de origem de infecções graves. A estomatite geralmente aparece logo após a administração e, se grave, pode progredir à ulceração de mucosa; a maioria dos pacientes se recuperam desse efeito adverso na terceira semana de tratamento. O esquema de dosagem em que doxorrubicina é administrada em três dias consecutivos causa uma incidência e gravidade maiores de mucosite. Anorexia, diarréia e dor abdominal têm sido ocasionalmente relatadas. Efeitos no Local da Injeção: estria eritematosa pela veia infundida é comum e pode ocasionar flebite local ou tromboflebite. Pode ocorrer fleboesclerose por administração em vaso pequeno ou por aplicações repetidas na mesma veia. No caso de extravasamento perivenoso ocorrem dor local, celulite grave, vesicação, lesões teciduais graves e necrose (Vide Administração e Posologia). Efeitos Hematológicos / Medula Óssea: as manifestações predominantes da toxicidade de doxorrubicina são a leucopenia e granulocitopenia (neutropenia), representando a toxicidade aguda dose-limitante do fármaco (Vide Precauções e Advertências). Trombocitopenia e anemia também podem ocorrer. As consequências clínicas da toxicidade hematológica e sobre a medula óssea da doxorrubicina podem ser febre, infecção, septicemia, choque séptico, hemorragia, hipóxia tecidual ou morte. Antibióticos por via intravenosa devem ser administrados no caso de neutropenia febril. Foi relatada leucemia mielóide aguda secundária, com ou sem fase pré-leucêmica raramente em pacientes tratados concomitantemente com doxorrubicina e agentes antineoplásicos que causam dano ao DNA. Essas leucemias podem apresentar curto período de latência (1-3 anos). Efeitos Neurológicos: neurotoxicidade periférica na forma de distúrbios sensoriais loco-regionais têm sido relatados em pacientes tratados com doxorrubicina por via intra-arterial, principalmente na combinação com cisplatina. Foi relatada tontura em um paciente recebendo uma dose muito alta de doxorrubicina (2 a 3 vezes a dose recomendada) em combinação com alta dose de ciclofosfamida. Outras Reações Adversas: ocorrem raramente conjuntivite e lacrimejamento. Outras reações adversas incluem mal-estar / astenia e hiperuricemia. Amenorréia e azoospermia também podem ocorrer. A administração da doxorrubicina por via intravesical pode acarretar aumento da cistite química e da constrição da bexiga, além de hematúria, ardor e dor na bexiga e na uretra, disúria e micção frequente. Essas reações são habitualmente de intensidade moderada e de curta duração.

Adriblastina rd - Posologia

Via intravenosa: a dose é habitualmente calculada com base na área de superfície corpórea. Quando usada como agente antitumoral isolado, a dose recomendada nos adultos é de 60-70 mg/m2 a cada três semanas. Por outro lado, quando usada em associação com outros agentes antitumorais, a dose de doxorrubicina será reduzida para 25-50 mg/m2 a cada três semanas. Se a função hepática se apresentar insuficiente, a dose de doxorrubicina será reduzida de acordo com a tabela seguinte: Níveis de Bilirrubina Sérica Retenção BSP Dose Recomendada 1,2-3,0 mg/100 mililitros 9-15% 50% da dose normal >3,0 mg/100 mililitros >15% 25% da dose normal A dose cumulativa de doxorrubicina por via intravenosa, independentemente do plano de dosagem, não deve ultrapassar 550 mg/m2 de área de superfície corpórea. Apesar da excreção renal baixa, insuficiência moderada da função renal não requer habitualmente uma redução da dose recomendada. Via intravesical: Adriblastina rd (cloridrato de doxorrubicina) é usada por administração intravesical no tratamento do carcinoma monocítico, tumores papilares da bexiga e carcinoma in situ. Todavia, esta via não é utilizada no tratamento de tumores invasivos que tenham penetrado na parede da bexiga. A dose recomendada para tratamento tópico intravesical é de 50 miligramas por instilação, a ser administrada com intervalos variáveis de 1 semana a 1 mês. Após a instilação completa, os pacientes devem ser rotacionados até 90 a cada 15 minutos. Dependendo de o tratamento ser profilático ou curativo, a frequência de administração e a duração do tratamento ficam a critério médico. Para evitar uma diluição excessiva pela urina, o paciente será instruído no sentido de não ingerir qualquer líquido nas 12 horas que antecedem a instilação. Isto limitará a produção de urina para aproximadamente 50 mililitros por hora. A exposição à solução medicamentosa durante uma hora é geralmente suficiente e o paciente será instruído no sentido de urinar somente ao término deste período de tempo.

Características farmacológicas

Propriedades Farmacodinâmicas O cloridrato de doxorrubicina de rápida dissolução é um antibiótico antiblástico, citotóxico, da classe das antraciclinas, isolado de culturas de Streptomyces peucetius var. caesius. Este produto é solúvel em água para injetáveis e em solução salina fisiológica. As propriedades citotóxicas da doxorrubicina sobre as células malignas e os efeitos tóxicos em vários órgãos parecem estar relacionados à intercalação nas bases nucleotídicas e à atividade da doxorrubicina de se ligar à membrana celular lipídica. A intercalação inibe a replicação nucleotídica e a ação da DNA e RNA-polimerases. A interação da doxorrubicina com a topoisomerase-II para formar complexos de DNA passíveis de clivagem parece ser um importante mecanismo da atividade citocida do fármaco. A capacidade da doxorrubicina de se ligar à membrana celular pode afetar uma variedade de funções celulares. A reação de redução enzimática da doxorrubicina por uma série de oxidases, redutases e desidrogenases dá origem a espécies altamente reativas do radical livre hidroxila. A formação de radicais livres implica na cardiotoxicidade da doxorrubicina, devido à redução do Cu(II) e do Fe(III) em nível celular. As células tratadas com doxorrubicina manifestaram alterações nas características morfológicas associadas à apoptose ou morte celular programada. A apoptose induzida por doxorrubicina pode ser um componente integral do mecanismo de ação celular relacionado ao efeito terapêutico, à toxicidade ou a ambos. Estudos em animais mostraram atividade em um espectro de tumores experimentais, imunossupressão, propriedades carcinogênicas em roedores, indução de uma variedade de efeitos tóxicos; incluindo toxicidade cardíaca progressiva e retardada, mielossupressão em todas as espécies e atrofia para testes em ratos e cachorros. Estudos Clínicos A efetividade dos regimes quimioterápicos adjuvantes que contêm doxorrubicina para o tratamento de câncer de mama precoce foi estabelecida baseada em dados coletados em uma metanálise publicada em 1998 pelo Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group (EBCTCG). O EBCTCG usou os dados primários de estudos relevantes, publicados ou não, em estágios precoces de câncer de mama e atualizações regulares destas análises. Os endpoints primários dos estudos de quimioterapia adjuvante foram: sobrevida livre de tumor (SLT) e sobrevida global (SG). As metanálises compararam a associação de ciclofosfamida, metotrexato e 5-fluoruracila (CMF) com pacientes sem tratamento (19 estudos que incluiram 7523 pacientes) e CMF com regimes contendo doxorrubicina (6 estudos, 3510 pacientes). A SLT e SG estimadas foram usadas para calcular o efeito da CMF em relação ao não tratamento. A taxa de risco para SLT com CMF comparada com a opção de não realizar quimioterapia foi de 0,76 (IC de 95%: 0,71-0,82) e a SG foi de 0,86 (IC de 95%: 0,80-0,93). Com base em uma estimativa conservadora do efeito de CMF (limite inferior do intervalo de confiança de 95% bi-caudal do hazard ratio) e retenção de 75% do efeito do CMF na SLD, foi determinado que os regimes contendo doxorrubicina seriam considerados não-inferiores ao CMF se o limite superior do intervalo de confiança de 95% bi-caudal do hazard ratio fosse menor que 1.06, isto é, não mais que 6% inferior ao CMF. Cálculo semelhante para SG requeriria uma margem de não inferioridade de 1.02. Seis estudos randomizados usados na metanálise do EBCTCG compararam os regimes contendo doxorrubicina com o CMF. Foram avaliadas 3510 mulheres com câncer de mama precocemente diagnosticados com envolvimento dos linfonodos axilares, cerca de 70% no período pré-menopausa e 30% pós-menopausa. Até o momento da metanálise tinham acontecido 1745 primeiras recorrências e 1348 mortes. Os regimes contendo doxorrubicina são efetivos e mantêm pelo menos 75% dos eventos adjuvantes do CMF. A taxa de risco para a SLT (doxorrubicina: CMF) foi 0,91 (IC de 95%: 0,82-1,01) e para SG foi 0,91 (IC de 95%: 0,81-1,03). O maior dos seis estudos usados para uma metanálise do EBCTCG era randomizado, aberto e multicêntrico e avaliou aproximadamente 2300 mulheres (80% pré-menopausa e 20% pós-menopausa) com câncer de mama precocemente diagnosticado envolvendo linfonodos axilares. Neste estudo, 6 ciclos convencionais de CMF foram comparados com 4 ciclos de doxorrubicina e ciclofosfamida (AC) além de 4 ciclos de AC com 3 ciclos de CMF. Nenhuma diferença estatística significativa foi observada em termos de SLT ou SG. Propriedades Farmacocinéticas Distribuição: a meia-vida de distribuição inicial de aproximadamente 5 minutos sugere uma rápida distribuição tecidual de doxorrubicina, enquanto que a eliminação tecidual lenta se reflete em uma meia-vida terminal de 20 a 48 horas. O estado de equilíbrio é atingido com volumes entre 809 e 1214 L/m2 e indica a grande recaptação do fármaco nos tecidos. A ligação da doxorrubicina e seu principal metabólito (doxorrubicinol) às proteínas plasmáticas é de cerca de 74 a 76% e é independente da concentração plasmática de doxorrubicina ser até 1,1 µg/mL. A doxorrubicina foi detectada no leite de uma paciente em período de lactação, atingindo o pico de concentração no leite 24 horas após o tratamento, sendo aproximadamente 4,4 vezes maior que a concentração plasmática correspondente. A doxorrubicina foi detectável no leite até 72 horas após a terapia com 70 mg/m2 de doxorrubicina administrada por infusão intravenosa de 15 minutos e 100 mg/m2 de cisplatina por infusão intravenosa de 26 horas. O pico de concentração de doxorrubicinol no leite foi alcançado após 24 horas e foi de 0,11 µg/mL e a AUC até 24 horas foi de 9,0 µg.h/mL, enquanto que a AUC para doxorrubicina foi de 5,4 µg.h/mL. A doxorrubicina não atravessa a barreira hematoencefálica. Metabolismo: a redução enzimática da posição 7 e a clivagem do açúcar daunosamina resulta em agliconas que são acompanhadas da formação de radical livre; a produção local desses, pode contribuir para a atividade cardiotóxica da doxorrubicina. A disposição do doxorrubicinol (DOX-OL) em pacientes é limitada pela taxa de formação. A meia-vida terminal do DOX-OL é similar a da doxorrubicina. A exposição relativa de DOX-OL, por exemplo, a razão entre a AUC DOX-OL/ AUC doxorrubicina, comparada a da doxorrubicina, varia entre 0,4 e 0,6. Excreção: o clearance plasmático varia de 324 a 809 mL/min/m2 com predomínio do metabolismo e excreção biliar. Aproximadamente 40% da dose aparecem na bile em 5 dias, enquanto que somente 5 a 12% do fármaco e seus metabólitos aparecem na urina durante o mesmo período de tempo. Após 7 dias, < 3% da dose foi recuperada na urina como DOXOL. O clearance sistêmico de doxorrubicina é significativamente reduzido em mulheres obesas com mais de 130% do peso corpóreo ideal. Ocorreu redução significativa no clearance sem qualquer alteração no volume de distribuição em pacientes obesos, quando comparado a pacientes normais com menos de 115% do peso corpóreo ideal (vide "Posologia - Outras Populações Especiais"). Farmacocinética em Populações Especiais Pediátrico: após a administração da dose de 10 a 75 mg/m2 de doxorrubicina em 60 crianças e adolescentes variando de 2 meses a 20 anos de idade, o clearance de doxorrubicina alcançou uma média de 1443 ± 114 mL/min/m2. Análises adicionais demonstraram que o clearance em 52 crianças maiores que 2 anos de idade (1540 mL/min/m2) foi maior quando comparado ao de adultos. Mas, o clearance em crianças menores que 2 anos de idade (813 mL/min/m2) foi menor quando comparado ao de crianças mais velhas e aproximou-se dos valores de clearance determinados em adultos (vide "Advertências" e "Posologia"). Geriátrico: nenhum ajuste de dose é recomendado baseado na idade, uma vez que a farmacocinética em indivíduos idosos (= 65 anos) foi avaliada. Sexo: um estudo clínico publicado envolvendo 6 homens e 21 mulheres sem qualquer terapia primária com antraciclina, relatou um clearance médio significativamente maior no homem comparado às mulheres (1088 mL/min/m2 versus 433 mL/min/m2). Mas, a meia-vida terminal de doxorrubicina foi maior em homens do que em mulheres (54 versus 35 horas). Raça: a influência da raça na farmacocinética da doxorrubicina não foi avaliada. Insuficiência Hepática: o clearance de doxorrubicina e doxorrubicinol foi reduzido em pacientes com insuficiência da função hepática (vide "Posologia - Disfunção Hepática"). Insuficiência Renal: a influência da função renal na farmacocinética da doxorrubicina não foi avaliada. Dados de Segurança Pré-Clínicos Carcinogênese e Mutagênese A doxorrubicina foi genotóxica em uma bateria de testes in vivo e in vitro. Um aumento da incidência de tumores mamários foi relatada em ratos, e uma tendência a atraso ou parada de maturação folicular foi observada em cadelas. Distúrbio da Fertilidade A doxorrubicina foi tóxica a órgãos reprodutivos masculinos em estudos com animais, produzindo atrofia testicular, degeneração difusa dos túbulos seminíferos e hipospermia.

Resultados de eficácia

Carcinoma de mama Taxas de resposta de 60 a 80% foram alcançadas com esquemas quimioterápicos em combinação (por exemplo: CMFP, FAC, CAP), enquanto o uso de agentes únicos produziu respostas de 20 a 40%. Em mulheres com envolvimento nodal extensivo, o uso sequencial de doxorrubicina (4 ciclos) seguido por CMF (8 ciclos) foi superior à terapia alternada de CMF (2 ciclos) e doxorrubicina (1 ciclo), em um total de 12 ciclos. Adjuvância: a avaliação do tratamento em adjuvância utilizando o esquema AVCF (doxorrubicina, vincristina, 5-fluoruracila e ciclofosfamida) em 336 mulheres com câncer de mama em estágio II após 15 anos foi a seguinte: sobrevida livre de doença = 54% e sobrevida global = 58%. O esquema utilizou doses de doxorrubicina (30 mg/m2), vincristina (1 mg/m2), 5-FU (400 mg/m2) e ciclofosfamida (300 mg/m2), com ciclos a cada 28 dias por um total de 6 ciclos. Embora pacientes com insuficiência cardíaca prévia tenham sido excluídas do estudo, foi observada toxicidade cardíaca em 12 pacientes, sendo que 3 pacientes morreram devido a essa toxicidade. Com um acompanhamento mediano de 130 meses, mais da metade das pacientes estava viva e livre da doença. Doença metastática: a análise dos dados de 1581 pacientes com câncer de mama metastático (CMM) tratados com esquemas quimioterápicos contendo doxorrubicina, entre 1973 e 1982 no M.D. Anderson Cancer Center - EUA, revelaram uma taxa de resposta completa (RC) de 16,6% e uma resposta parcial (RP) de 48,5%; a sobrevida mediana livre de progressão (SLP) e a sobrevida mediana global (SG) foram respectivamente de 11,5 e 21,3 meses. Os pacientes que alcançaram RC tiveram SLP e SG de 22,2 e 41,8 meses, respectivamente, enquanto que os pacientes que tiveram RP tiveram SLP e SG de 14 e 24,6 meses, respectivamente. Os principais esquemas utilizados envolveram: FAC (fluoruracila, doxorrubicina e ciclofosfamida), VAC + 5-FU (vincristina, doxorrubicina e ciclofosfamida), FAI (fluoruracila, doxorrubicina e ifosfamida) ou a combinação desses agentes com bacilo de Calmette-Guerin, levamisol, vitamina E ou terapia hormonal. Em estudos clínicos de fase I, a terapia combinada de doxorrubicina e paclitaxel apresentou taxas de resposta de 83% em mulheres com câncer de mama localmente avançado ou metastático, com duração mediana de resposta de 9 meses. Esses dados foram corroborados em um estudo fase II que avaliou essa combinação, com taxas de resposta objetiva de 77%. Nesse estudo foram utilizadas doses de doxorrubicina de 50 mg/m2 e doses de paclitaxel de 220 mg/m2, com ciclos sendo repetidos a cada 3 semanas. Um estudo de fase III (n=262 pacientes) dessa associação comparada ao esquema FAC demonstrou melhor sobrevida mediana, tempo para progressão da doença e taxa de resposta com o esquema AP. Os dados de eficácia foram: tempo mediano para progressão da doença: AP= 8,3 meses vs. FAC= 6,2 meses (p=0,034); sobrevida mediana: AP= 23,3 meses vs. FAC= 18,3 meses (p=0,013); resposta global: AP= 68% vs. FAC= 55% (p=0,032). Os medicamentos foram administrados a cada 21 dias por 8 ciclos. Em um estudo fase III, a associação de doxorrubicina + docetaxel (AT) foi superior ao esquema AC (doxorrubicina + ciclofosfamida) em termos de tempo para progressão e resposta global no tratamento de 1a linha do CMM. O esquema AT (doxo: 50 mg/m2 + docetaxel: 75 mg/m2, a cada 3 semanas), comparado ao esquema AC (doxo: 60 mg/m2 + ciclo: 600 mg/m2, a cada 3 semanas), apresentou tempo para progressão do tumor (TPT) mediano de 35,9 semanas vs. 31,9 semanas (p=0,023); respostas globais de 59% vs. 47% (p=0,009) e tempo para falha de tratamento (TFT) mediano de 25,6 semanas vs. 23,7 (p=0,048). A sobrevida global não diferiu entre os grupos de tratamento (22,5 meses com AT e 21,7 meses com AC). Pulmão O esquema de tratamento AVE (doxorrubicina, vincristina e etoposídeo) foi mais efetivo que o esquema CAV (doxorrubicina, vincristina, ciclofosfamida) no tratamento do câncer de pulmão de pequenas células. O esquema AVE produziu respostas globais de 76% vs. 61% com o regime CAV e respostas completas de 51% vs. 32%, respectivamente. A toxicidade também foi menor nos pacientes tratados com o regime AVE. A combinação de etoposídeo (102 mg/m2), doxorrubicina (40 mg/m2) e vincristina (1,4 mg/m2) (com irradiação suplementar) produziu resposta completa ou parcial em 47 de 63 pacientes (74%) com câncer de pulmão de pequenas células. A sobrevida mediana foi de 12 meses nos pacientes com doença limitada e de 6 meses em pacientes com doença extensiva, e a taxa de sobrevida em 2 anos foi de 26% em pacientes com doença limitada. Bexiga Terapia neo-adjuvante: em um estudo randomizado de fase III com pacientes com carcinoma de bexiga de células transicionais, a utilização de 3 ciclos de quimioterapia contendo metotrexato, vinblastina, doxorrubicina e cisplatina (MVAC) antes da cistectomia produziu uma sobrevida mediana de 74,7 meses comparado com 43,2 meses em pacientes submetidos apenas a cistectomia (p=0,044). Em outro estudo, a associação do esquema MVAC com cirurgia foi benéfica em pacientes com câncer de bexiga localmente avançado. Nesse estudo, 44 pacientes receberam quimioterapia seguida por cistectomia radical caso o tumor respondesse à quimioterapia: foram observadas respostas completas em 34% dos pacientes (grupo T0) e ausência de resposta foi observada em 66% dos pacientes (grupo T+). Após 48 meses, 50% dos pacientes no grupo T0 estavam vivos comparados com 27% no grupo T+. Terapia adjuvante: em um estudo clínico randomizado com 443 pacientes com carcinoma de bexiga transicional superficial, o tratamento com ressecção transuretral + quimioterapia adjuvante com doxorrubicina ou etoglicida foi mais efetivo que a ressecção transuretral isoladamente. Os pacientes receberam a doxorrubicina por instilação intravesical (50 mg) 3 a 14 dias após a ressecção transuretral. O tempo para recorrência foi significativamente maior no grupo que recebeu a doxorrubicina comparado com a ressecção transuretral isoladamente (após 3 anos: 56% sem recorrência no grupo da doxorrubicina vs. 29% sem recorrência no grupo sem tratamento). Não houve diferença entre os grupos com relação à progressão para invasão muscular, aumento da categoria do tumor ou sobrevida global. Doença metastática: o esquema MVAC (contendo doxorrubicina) apresentou taxas de resposta completa de 30 a 40% em pacientes com câncer de bexiga metastático. Alguns estudos demonstram taxas de sobrevida de 14,8 meses nesse cenário de tratamento. Tireóide O uso de doxorrubicina + estreptozocina alternado com 5-FU + dacarbazina produziu 15% de resposta parcial e 50% de taxa de estabilização da doença no tratamento de tumores de tireóide medular avançado rapidamente progressivo. Cerca de 15% dos pacientes apresentaram resposta tumoral parcial com duração mediana de 27 meses, enquanto 50% dos pacientes apresentaram estabilidade da doença durante uma média de 23 meses. A mortalidade global após 25 meses de acompanhamento foi de 35%. Carcinoma Ovariano Um esquema de tratamento utilizando hexametilmelamina, ciclofosfamida, cisplatina e doxorrubicina em ciclos, a cada 4 semanas (HCAP), produziu uma resposta objetiva em 53 de 55 pacientes (96%) com carcinoma epitelial de ovário avançado. Tumores residuais limitados (diâmetro do tumor de 3 cm ou menos) estavam presentes em 20 pacientes após a cirurgia citorredutora inicial. A sobrevida mediana foi de 45 meses, com 10 pacientes (18%) permanecendo livres de recorrência com 83 e 108 meses após o início do tratamento. Em outro estudo clínico, o regime CAP (ciclofosfamida, doxorrubicina, cisplatina) foi superior ao esquema CP (ciclofosfamida e cisplatina) ou ao uso de cisplatina isolado em termos de resposta em câncer de ovário avançado. Esse esquema (CAP), entretanto, não se mostrou superior a esses outros esquemas em termos de resposta patológica completa, sobrevida global ou sobrevida livre de doença. Adicionalmente, a toxicidade (principalmente mielossupressão) foi maior com o regime CAP. Sarcomas Ósseos Um estudo comparando a utilização do esquema doxorrubicina + cisplatina com um esquema complexo com várias drogas quimioterápicas (envolvendo vincristina, metotrexato, ácido folínico, doxorrubicina, bleomicina, ciclofosfamida e dactinomicina) não mostrou diferenças de sobrevida entre os tratamentos. A quimioterapia foi utilizada no pré e no pósoperatório, em esquemas variados nos 2 regimes de tratamento. A sobrevida mediana foi de 64,9% em 3 anos e de 55,2% em 5 anos em ambos os grupos; a sobrevida livre de progressão foi de 47,0% em 3 anos e 43,7% em 5 anos em ambos os grupos. Além disso, o perfil de toxicidade foi similar em ambos os grupos. Sarcoma de Partes Moles Os resultados de um estudo de fase II (n=20) com sarcoma de partes moles avançado ou metastático indicaram que o tratamento com uma combinação de vincristina, adriamicina e ciclofosfamida (VAC) alternado com ifosfamida e etoposídeo (IE) produziu uma taxa de resposta de 45%, com sobrevida mediana de 10 meses em todo o grupo e de 14 meses nos pacientes responsivos. Os estudos que avaliaram a utilização de doxorrubicina como a antraciclina do esquema não demonstraram diferenças em termos de controle da doença local, sobrevida livre de metástases, sobrevida livre de doença ou sobrevida global. Mas, um subgrupo de pacientes com sarcoma de tronco teve melhora na sobrevida livre de doença. Linfomas de Hodgkin/ Não-Hodgkin A doxorrubicina está incluída em diversos regimes quimioterápicos utilizados no tratamento de linfoma não-Hodgkin. Também está incluída nos regimes de escolha para linfoma de células grandes e linfoma de Burkitt. Em linfomas não-Hodgkin, os esquemas quimioterápicos em associação (entre eles o CHOP: ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina e prednisona) mostraram prolongada sobrevida livre de progressão em até 37% dos pacientes. O esquema CHOP ainda é considerado o padrão de tratamento, visto que outros regimes com fármacos mais tóxicos não demonstraram melhora dos parâmetros de sobrevida. Neuroblastoma Em crianças com neuroblastoma estágio III, maiores de 1 ano de idade, foi observada melhora de sobrevida com tratamento intensivo multimodal. Além da cirurgia e radioterapia, foi utilizada quimioterapia com MADDOC (mecloretamina, doxorrubicina, cisplatina, dacarbazina, vincristina e ciclofosfamida) ou cisplatina + ciclofosfamida para indução seguida por MADDOC. Nesses casos, foi obtida sobrevida livre de eventos em 72% dos pacientes após um acompanhamento médio de 85 meses. Tumor de Wilms Em tumores com estágios II e III, o tratamento recomendado envolve nefrectomia + quimioterapia com esquema VACA (vincristina, dactinomicina com ou sem ciclofosfamida, com ou sem doxorrubicina), sendo esse esquema o padrão de tratamento para esse tipo de tumor. LLA/LMA Em adultos com LLA (leucemia linfoblástica aguda), a taxa de remissão clínica melhorou de 75% (histórica) para 90% com a adição de doxorrubicina ao esquema contendo vincristina e prednisona. Além disso, a adição de doxorrubicina elevou a sobrevida de menos de 1 ano para uma média de 31 meses. Em LMA (leucemia mielógena aguda), a combinação de etoposídeo, citarabina, doxorrubicina e 6-tioguanina foi efetiva, com taxa de remissão completa em 94% dos pacientes abaixo dos 50 anos e 75% em pacientes acima dos 50 anos (associado à curta duração da terapia para esse grupo de pacientes). As taxas de remissão para LMA primário foram de 86% e para a recidiva de LMA foram de 83%. Esse regime mostrou-se efetivo na LMA primária ou reincidente. Em outro estudo, um esquema com 5 fármacos (doxorrubicina, citarabina, tioguanina, prednisona e vincristina) resultou em remissão completa em 82% dos pacientes com LMA aguda sob indução inicial e em 67% dos pacientes submetidos à reindução. O tempo mediano para remissão foi de 32 dias.

Modo de usar

A Adriblastina RD é normalmente administrada por via intravenosa (pela veia). A via intravesical (aplicação diretamente dentro da bexiga) pode ser utilizada conforme indicado. A administração intravesical mostrou-se benéfica no tratamento de câncer superficial de bexiga, bem como na profilaxia (prevenção) de recidiva de tumor após ressecção (retirado do tumor) transuretral (por via uretral). A doxorrubicina não é ativa por via oral e não deve ser administrada por via intramuscular ou intratecal. A Adriblastina RD deve ser dissolvida em solução de cloreto de sódio a 0,9% ou em água para injetáveis. Se ocorrerem sinais ou sintomas de extravasamento (infusão da substância fora do vaso sanguíneo), a injeção ou infusão deve ser imediatamente interrompida e a pele deve ser lavada com grande quantidade de água morna e sabão. Se houver suspeita de extravasamento, a aplicação intermitente de gelo no local por 15 minutos, 4 vezes ao dia pode ser útil. Pais ou responsáveis de crianças em tratamento com Adriblastina RD devem prevenir o contato com a urina ou outro fluido corporal, utilizando luvas, por pelo menos 5 dias após cada tratamento.

Armazenagem

Adriblastina RD (cloridrato de doxorrubicina) deve ser conservada em temperatura ambiente (entre 15 e 30°C), protegida da luz. A solução reconstituída é quimicamente estável quando armazenada por até 48 horas a temperatura ambiente (entre 15 e 30°C) e em contato com luz artificial normal. Nas condições anteriores, mas com luz solar forte, a estabilidade se mantém por 24 horas. De acordo com as BPF, é recomendado que a solução reconstituída seja armazenada entre 2 e 8°C, protegida da luz e seja utilizada em 24 horas após a reconstituição.

Adriblastina rd - Informações

AÇÃO DO MEDICAMENTO Adriblastina RD (cloridrato de doxorrubicina) de rápida dissolução é um antibiótico que age impedindo a multiplicação e as funções das células tumorais. INDICAÇÕES DO MEDICAMENTO Adriblastina RD (cloridrato de doxorrubicina) tem sido usada com êxito para produzir regressão em várias neoplasias (tumores malignos - cânceres), tais como carcinoma da mama, pulmão, bexiga, tireóide e ovariano; sarcomas ósseos e dos tecidos moles; linfomas de Hodgkin e não-Hodgkin; neuroblastoma; tumor de Wilms; leucemia linfoblástica aguda e leucemia mieloblástica aguda. Adriblastina RD tem proporcionado resultados positivos nos tumores superficiais da bexiga por administração intravesical (aplicação dentro da bexiga) após ressecção do tumor por via transuretral. Outros tumores sólidos têm respondido também, mas o estudo destes até o presente momento é muito limitado para justificar indicações específicas. RISCOS DO MEDICAMENTO Contraindicações Adriblastina RD (cloridrato de doxorrubicina) é contraindicada a pacientes com hipersensibilidade (alergia) à doxorrubicina, outras antraciclinas, antracenedionas ou a qualquer componente da fórmula. Também é contraindicada nos seguintes casos: Uso Intravenoso (dentro de uma veia) - mielossupressão (redução da atividade da medula óssea, órgão que produz células sanguíneas) persistente; - insuficiência hepática (alteração da função hepática a níveis insuficientes para o funcionamento adequado do organismo) grave; - insuficiência miocárdica (alteração da função do músculo cardíaco a níveis insuficientes para o funcionamento adequado do organismo) grave; - infarto do miocárdio (necrose - morte - das células do músculo cardíaco devido à diminuição da quantidade de sangue/oxigênio por obstrução da artéria cardíaca) recente; - arritmias (alteração no ritmo de batimentos do coração) graves; - tratamento prévio com doses máximas cumulativas de doxorrubicina, daunorrubicina, epirrubicina, idarrubicina e/ou outras antraciclinas ou antracenedionas (vide "Advertências"); Uso Intravesical (diretamente dentro da bexiga) - infecções do trato urinário; - inflamação da bexiga; - hematúria. dvertências Gerais O tratamento com Adriblastina RD (cloridrato de doxorrubicina) deve ser realizado somente sob supervisão de profissionais médicos com experiência no uso de quimioterápicos. Antes do tratamento com Adriblastina RD, você deve se recuperar das toxicidades de outras terapias com citotóxicos (medicamentos tóxicos para as células), tais como estomatite (lesões semelhantes a aftas na boca), alterações da contagem das células sanguíneas e infecções generalizadas. Função Cardíaca A cardiotoxicidade (toxicidade para o coração) é um risco do tratamento com antraciclinas (classe de medicamentos da Adriblastina RD) que pode se manifestar por eventos iniciais (isto é, agudos) ou tardios (isto é, retardados). Eventos iniciais (agudos): a cardiotoxicidade inicial da Adriblastina RD é constituída, principalmente, por batimento rápido do coração e/ou anormalidades no exame de eletrocardiografia para avaliar a função cardíaca. O médico que acompanha o seu tratamento avaliará qualquer suspeita de desenvolvimento de cardiotoxicidade tardia. Portanto, informe seu médico sobre qualquer sintoma que apresente durante o tratamento. Eventos tardios (retardados): a cardiotoxicidade tardia geralmente se desenvolve posteriormente no curso da terapia com doxorrubicina, ou dentro de 2 a 3 meses após o término do tratamento, mas a ocorrência de eventos tardios vários meses ou anos após o término do tratamento também já foi relatada. A cardiomiopatia (doença do músculo do coração) tardia se manifesta pela redução da fração de ejeção do ventrículo esquerdo (diminuição da quantidade de sangue bombeado para o organismo) e/ou por sinais e sintomas de insuficiência cardíaca congestiva (ICC, alteração da função do músculo do coração impedindo que ele exerça a sua função), tais como dispnéia (dificuldade respiratória), inchaço pulmonar, inchaço de membros inferiores, cardiomegalia (aumento do tamanho do coração), hepatomegalia (aumento de volume do fígado), oligúria (diminuição do volume de urina), ascite (acúmulo de líquido dentro da cavidade abdominal), efusão pleural (acúmulo de líquido na membrana que envolve os pulmões) e ritmo de galope (alterações dos batimentos cardíacos). Efeitos subagudos como pericardite (inflamação da membrana que envolve o coração) e miocardite (inflamação do músculo cardíaco) também foram relatados. ICC com risco de morte é a forma mais grave de cardiomiopatia induzida por antraciclina e representa a toxicidade cumulativa limitante da dose do fármaco. Você deve perguntar ao seu médico como evitar esses sintomas e quais as medidas que você deve tomar no caso deles aparecerem. Com a finalidade de diminuir o risco de ocorrência de insuficiência cardíaca grave, a sua função cardíaca deve ser avaliada antes e durante o tratamento com Adriblastina RD. Converse com seu médico. Fatores de risco para toxicidade cardíaca incluem doença cardiovascular ativa ou não, radioterapia prévia ou concomitante em região mediastínica/pericardíaca (da região média do tórax/em volta do coração), terapia prévia com outras antraciclinas ou antracenedionas e uso concomitante de outros medicamentos com capacidade de reduzir a contração cardíaca ou medicamentos tóxicos ao coração (por ex. Herceptin). Por este motivo, é muito importante informar ao seu médico todos os medicamentos que utiliza ou utilizou recentemente, assim, o monitoramento da sua função cardíaca será mais adequado. Crianças e adolescentes possuem maior risco de desenvolver cardiotoxicidade tardia após a administração de Adriblastina RD. Mulheres têm maior risco do que os homens. Se você estiver em um destes grupos de risco, você deve perguntar ao seu médico como proceder neste caso. Toxicidade Hematológica Adriblastina RD pode produzir mielossupressão (parada temporária da produção das células do sangue pela medula), por este motivo, seu médico sempre solicitará exames de sangue antes e durante o tratamento com Adriblastina RD a fim de detectar qualquer alteração de suas células sanguíneas. Leucemia Secundária Leucemia (tumor da medula óssea produtor de células brancas) secundária foi relatada em pacientes tratados com antraciclinas, incluindo Adriblastina RD. A leucemia secundária é mais comum quando tais fármacos são administrados em combinação com a radioterapia, em doses elevadas, em combinação com outros agentes citotóxicos (principalmente em altas doses ou associado a radioterapia) ou quando as doses de antraciclinas são aumentadas. Essas leucemias podem aparecer de 1 a 3 anos do final do período de tratamento. Gastrintestinal No início do tratamento com Adriblastina RD, você pode apresentar mucosite (lesões das mucosas) e/ou estomatite (lesões semelhantes a aftas na boca). Se você não se recuperar até a terceira semana de terapia, consulte seu médico. Função Hepática Adriblastina RD não é indicada se você tem insuficiência hepática grave (falha no funcionamento normal do fígado) (vide "Contraindicações"). Efeitos no Local de Infusão Fleboesclerose (alteração do vaso sanguíneo) pode resultar da infusão do fármaco em vaso de pequeno calibre ou de infusões repetidas na mesma veia. Se os procedimentos de administração recomendados forem seguidos, é possível minimizar o risco de flebite/tromboflebite no local de infusão (vide "Posologia"). Extravasamento O extravasamento de doxorrubicina durante a administração intravenosa pode produzir dor local, lesões teciduais graves (vesicação - formação de bolhas, celulite grave - inflamação das camadas de gordura abaixo da pele) e necrose. Caso ocorram sinais ou sintomas de extravasamento durante a administração intravenosa de Adriblastina RD, a infusão do fármaco deve ser imediatamente interrompida. Síndrome de Lise Tumoral A doxorrubicina pode induzir hiperuricemia devido ao extenso catabolismo das purinas que acompanha a rápida lise de células neoplásicas induzida pelo fármaco (síndrome de lise tumoral). Níveis séricos de ácido úrico, potássio, cálcio, fosfato e creatinina devem ser avaliados após o tratamento inicial. Hidratação, alcalinização urinária e profilaxia com alopurinol para previnir a hiperuricemia podem minimizar as complicações potenciais da síndrome de lise tumoral. Efeito Imunossupressor / Aumento da Susceptibilidade a Infecções Administração de vacinas vivas ou vivas-atenuadas em pacientes imunocomprometidos por agentes quimioterápicos incluindo doxorubicina, pode resultar em infecções sérias ou fatais. Vacinação com vacina viva deve ser evitada em pacientes recebendo Adriblastina RD. Vacinas mortas ou inativas podem ser administradas, entretanto, a resposta a estas vacinas pode ser diminuída. Outros A Adriblastina RD pode potencializar a toxicidade de outras terapias anti-tumorais. Observou-se exacerbação da cistite hemorrágica (inflamação da bexiga urinária com sangramento) induzida pela ciclofosfamida e aumento da hepatotoxicidade (toxicidade do fígado) da 6-mercaptopurina. Também foi relatada toxicidade do miocárdio (músculo cardíaco), mucosas, pele e fígado, induzida pela irradiação. Assim como ocorre com outros agentes citotóxicos, tromboflebite e fenômenos tromboembólicos (formação de coágulos dentro de vasos sanguíneos), incluindo embolia pulmonar (formação de um coágulo no pulmão, fatal em alguns casos), foram coincidentemente relatados com o uso de doxorrubicina. Sua urina pode pode apresentar coloração avermelhada até 1-2 dias após a administração de Adriblastina RD. O tratamento com Adriblastina RD pode induzir hiperuricemia (aumento da concentração de ácido úrico no sangue). Você deve perguntar ao seu médico como evitar esse sintoma e o que fazer se este sintoma aparecer. Advertências e Precauções Adicionais para Outras Vias de Administração Via Intravesical: a administração de Adriblastina RD por via intravesical pode produzir sintomas de constrição da bexiga e cistite química, que é a irritação da parede da bexiga pelo medicamento. Esta pode se manifestar por diversos sintomas urinários, como dor para urinar, sangramento na urina, dor na bexiga, entre outros. Uso em Crianças As crianças apresentam risco aumentado de desenvolverem cardiotoxicidade (toxicidade do coração) tardia. Recomenda-se acompanhamento com avaliação periódica das funções cardíacas para monitoração dessa possibilidade. A doxorrubicina, como componente de regimes quimioterápicos intensivos a pacientes pediátricos, pode contribuir com o distúrbio de crescimento pré-puberal (estirão de crescimento pré-adolescência). Pode também contribuir com prejuízo das gônadas (testículos e ovários), o que é geralmente temporário. Prejuízo na Fertilidade Em mulheres, a doxorrubicina pode causar infertilidade durante o período de administração do fármaco. A doxorrubicina pode causar amenorréia (ausência de menstruação). A ovulação e a menstruação parecem retornar após o término da terapia, embora possa ocorrer menopausa prematura (cessação dos ciclos menstruais) Em homens, a doxorrubicina pode causar mutações nos espermatozóides. A oligospermia (escassez da quantidade de espermatozóides no sêmen) ou azoospermia (ausência de espermatozóides vivos no sêmen) pode ser permanente; embora haja relatos de normalização da contagem de espermatozóides em alguns casos. Isso pode ocorrer após vários anos do término da terapia. Homens submetidos ao tratamento com Adriblastina RD devem utilizar métodos contraceptivos eficazes durante o tratamento. Uso durante a Gravidez Caso você apresente potencial para engravidar, aconselha-se a usar um método contraceptivo adequado para não engravidar enquanto estiver sob tratamento com Adriblastina RD. Se o medicamento for utilizado durante a gravidez, ou se você engravidar enquanto estiver utilizando este medicamento, informe imediatamente seu médico. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez. Uso durante a Lactação A Adriblastina RD é excretada no leite materno. Portanto, não utilize Adriblastina RD durante a amamentação. Efeitos na Habilidade de Dirigir e Operar Máquinas O efeito da Adriblastina RD na habilidade de dirigir e operar máquinas não foi sistematicamente avaliado. Precauções Vide "Advertências". Interações Medicamentosas A doxorrubicina pode ser associada a outros fármacos citotóxicos. Ao utilizá-la como parte de esquemas combinada com outros quimioterápicos é provável que ocorra toxicidade aditiva (ou seja, aumento da toxicidade). Isso pode acontecer principalmente em relação à medula óssea e aos efeitos gastrintestinais (vide "Advertências"). NÃO HÁ CONTRAINDICAÇÃO RELATIVA A FAIXAS ETÁRIAS. INFORME AO MÉDICO OU CIRURGIÃO-DENTISTA O APARECIMENTO DE REAÇÕES INDESEJÁVEIS. INFORME AO SEU MÉDICO OU CIRURGIÃO-DENTISTA SE VOCÊ ESTÁ FAZENDO USO DE ALGUM OUTRO MEDICAMENTO.


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