Farmorubicina cs - Bula

Farmorubicina cs



Laboratório

Pharmacia

Apresentação de Farmorubicina cs

Farmorubicina cs (cloridrato de epirrubicina), solução inj., é apresentada em caixas com um fr.-ampola plast (Cytosafe, CS) com 10 mg, 20 mg, 50 miligramas ou 200 miligramas de cloridrato de epirrubicina.

Farmorubicina cs - Indicações

Farmorubicina cs (cloridrato de epirrubicina) apresenta resposta terapêutica significativa em várias neoplasias, entre elas: carcinoma da mama, linfomas malignos, sarcomas de partes moles, carcinoma gástrico, carcinoma hepático, câncer do pâncreas, carcinoma do reto-sigmóide, carcinoma da região cérvico-facial, carcinoma pulmonar, carcinoma ovariano, leucemias. Farmorubicina cs (cloridrato de epirrubicina) por instilação intravesical é indicada no tratamento dos carcinomas superficiais da bexiga (de células transicionais, carcinoma in situ) e na profilaxia das recidivas após resseção transuretral.

Contraindicações de Farmorubicina cs

Farmorubicina cs (cloridrato de epirrubicina) está contraindicada para uso intravenoso nas seguintes situações: - mielossupressão persistente ou estomatite grave de tratamentos citotóxicos anteriores; - presença de infecções generalizadas; - insuficiência hepática acentuada; - histórico atual ou anterior de arritmias graves ou insuficiência miocárdica; infarto do miocárdio anterior; - tratamentos anteriores com antraciclinas, tais como a doxorrubicina ou a daunorrubicina até suas doses cumulativas máximas; - hipersensibilidade à epirrubicina, outras antraciclinas ou antracenedionas; - gravidez e lactação. As contraindicações para o uso intravesical são: - tumores invasivos que tenham penetrado à parede da bexiga; - infecções urinárias; - inflamação da bexiga; - problemas de cateterização.

Advertências

Farmorubicina cs (cloridrato de epirrubicina) deve ser administrada apenas sob supervisão de médicos especialistas com experiência em terapia citotóxica. Embora o tratamento com altas doses de epirrubicina (= 90 mg/m2a cada 3 a 4 semanas) cause efeitos adversos semelhantes aqueles vistos com doses padrão (< 90 mg/m2 a cada 3 a 4 semanas), a gravidade da neutropenia e da estomatite / mucosite pode ser maior. O tratamento com altas doses de epirrubicina requer atenção especial para possíveis complicações clínicas devido a mielossupressão profunda. O tratamento inicial com a epirrubicina deve ser precedido por monitoração cuidadosa no período basal de vários parâmetros laboratoriais bem como da função cardíaca. Os pacientes devem recuperar-se das toxicidades agudas (como estomatite, neutropenia, trombocitopenia e infecções generalizadas) de tratamentos citotóxicos prévios antes de iniciar o tratamento com epirrubicina. Durante cada ciclo do tratamento os pacientes devem ser monitorados cuidadosa e frequentemente. Função Cardíaca O risco de cardiotoxicidade no tratamento das antraciclinas pode ser manifestado por eventos precoce (agudo) e tardio. Eventos precoces Cardiotoxicidade precoce da Farmorubicina cs consiste principalmente em taquicardia sinusal e/ou anormalidades no eletrocardiograma (ECG) como alterações na onda ST-T não-específica. Também foram relatadas taquiarritmias, incluindo contração prematura ventricular, taquicardia ventricular e bradicardia, assim como bloqueio atrioventricular e bundle-branch. Esses efeitos geralmente não predizem subsequente desenvolvimento de cardiotoxicidade tardia; são raramente de importância clínica e não são geralmente considerados na descontinuação do tratamento da Farmorubicina cs. Eventos tardios Cardiotoxicidade tardia, geralmente desenvolve-se no final do tratamento com Farmorubicina cs ou 2 a 3 meses após o término do tratamento, mas eventos tardios (muitos meses ou anos após o término do tratamento) também foram relatados. Cardiomiopatia tardia manifesta-se pela redução da ejeção da fração ventricular esquerda (LVEF) e/ou sinais ou sintomas de falência cardíaca congestiva (CHF) como dispnéia, edema pulmonar, edema dependente, cardiomegalia e hepatomegalia, oligúria, ascite, efusão pleural, e ritmo de galope. Risco de vida por falência cardíaca congestiva é mais grave por cardiomiopatia induzida por antraciclinas e representa a toxicidade dose limitante cumulativa do fármaco. O risco de desenvolvimento de falência cardíaca congestiva aumenta rapidamente com o aumento da dose cumulativa total em excesso de 900 mg/m² de epirrubicina; esta dose só deve ser excedida com extrema cautela (vide "Propriedades Farmacodinâmicas - Estudos Clínicos"). A função cardíaca deve ser avaliada antes do tratamento e deve ser cuidadosamente monitorada durante a terapia para minimizar o risco de ocorrência de ICC grave. Recomenda-se que seja realizado um ECG antes e após cada ciclo de tratamento. Alterações no traçado do ECG, como achatamento ou inversão da onda P, depressão do segmento ST ou início de arritmias, são geralmente indicações de toxicidade aguda, porém transitória (reversível) e não precisam, necessariamente, ser consideradas indicações para a interrupção do tratamento. No entanto, a redução persistente da voltagem QRS e o prolongamento, além dos limites normais do intervalo sistólico, são frequentemente associados com cardiomiopatia induzida por antraciclinas. A redução da fração de ejeção ventricular esquerda (FEVE), conforme verificado por ecocardiograma (ECO) ou por angiografia com radionucleotídeo (MUGA), é o evento mais preditivo de cardiomiopatia tardia cumulativa dose-dependente. Quando uma avaliação pré-tratamento (fase basal) da FEVE estiver disponível, este parâmetro pode ser utilizado como indicador da função cardíaca durante o tratamento com epirrubicina. Como regra geral, em pacientes com valor de FEVE basal normal (= 50%), redução absoluta = 10% ou declínio abaixo do nível limite de 50%, são indicativos de comprometimento da função cardíaca e a continuação do tratamento com a epirrubicina em tais circunstâncias, deve ser cuidadosamente avaliada. O risco potencial de cardiotoxicidade pode ser aumentado em pacientes que tenham recebido radioterapia anterior ou concomitante à área pericárdica mediastinal, em pacientes tratados anteriormente com outras antraciclinas e/ou antracenedionas ou em pacientes com histórico anterior de doença cardíaca. No estabelecimento das doses cumulativas máximas de epirrubicina, a administração de qualquer terapia concomitante com agentes potencialmente cardiotóxicos deve ser levada em consideração. É provável que a toxicidade da epirrubicina e outras antraciclinas e antracenedionas seja aditivo. Os fatores de risco para cardiotoxicidade incluem doença cardiovascular ativa ou latente, antecedente ou concomitante com radioterapia da área mediastinal / pericárdica, terapia prévia com outras antraciclinas ou antracedionas, e uso concomitante com outras drogas com habilidade de suprimir a contratibilidade cardíaca ou drogas cardiotóxicas (por ex.: trastuzumabe). As antraciclinas, incluindo a epirrubicina, não devem ser administradas em combinação com outros agentes cardiotóxicos sem o paciente ter sua função cardíaca estreitamente monitorada. Pacientes recebendo antraciclinas após interromperem o tratamento com outros agentes cardiotóxicos, especialmente aqueles com longa meia vida, como o trastuzumabe, podem também ser aumentado o risco de desenvolvimento de cardiotoxicidade. A meia-vida do trastuzumabe é de aproximadamente 28,5 dias e pode persistir na circulação por até 24 semanas. Por isso, os médicos devem evitar a terapia baseada em antraciclinas por até 24 semanas após interromperem o tratamento com trastuzumab quando possível. Se antraciclinas são utilizadas após este período, um cuidadoso monitoramento da função cardíaca é recomendado. O diagnóstico clínico precoce da insuficiência cardíaca provocada pelo medicamento, parece ser essencial para um tratamento bem sucedido com digitálicos, diuréticos, vasodilatadores periféricos, dieta com baixo teor de sal e repouso. Toxicidade Hematológica A exemplo do que ocorre com outros agentes citotóxicos, a epirrubicina pode produzir mielossupressão. O perfil hematológico deve ser avaliado antes e durante cada ciclo da terapia com Farmorubicina cs, incluindo contagem dos glóbulos brancos diferenciados. Leucopenia reversível, dependente da dose e/ou granulocitopenia (neutropenia) são as manifestações predominantes da toxicidade hematológica da epirrubicina, constituindo a toxicidade aguda limitante da dose mais comum desse fármaco. A leucopenia e a neutropenia são, geralmente, mais graves com esquemas de altas doses, alcançando um nadir, na maioria dos casos, entre o 10o e 14o dia após a administração do fármaco. Esses efeitos são, usualmente, transitórios, com a normalização da contagem de glóbulos brancos/neutrófilos, na maioria dos casos, até o 21o dia. Trombocitopenia e anemia também podem ocorrer. As consequências clínicas mais graves da mielossupressão incluem febre, infecção, sepse/septicemia, choque séptico, hemorragia, hipóxia tecidual ou morte. Leucemia secundária Leucemia secundária, com ou sem fase pré-leucêmica, foi relatada em pacientes tratados com antraciclinas, incluindo a Farmorubicina cs. A leucemia secundária é mais comum quando tais fármacos são administrados em combinação com agentes antineoplásicos lesivos ao DNA, quando os pacientes são pré-tratados intensivamente com fármacos citotóxicos ou quando as doses de antraciclinas são aumentadas. Essas leucemias possuem um período de latência de 1 a 3 anos (vide "Propriedades farmacodinâmicas - Estudos Clínicos"). Gastrintestinal A epirrubicina é emetigênica. A mucosite/estomatite geralmente aparece no início do tratamento com o fármaco e, se grave, pode progredir em poucos dias para úlceras de mucosa. A maioria dos pacientes se recupera desse evento adverso até a terceira semana de terapia. Função Hepática A principal via de eliminação da Farmorubicina cs é o sistema hepatobiliar. Os níveis de bilirrubina sérica total e de aspartato transaminase (TGO) devem ser avaliados antes e durante o tratamento com Farmorubicina cs. Pacientes com bilirrubina ou TGO elevado podem apresentar clearance mais lento do fármaco, com um aumento da toxicidade geral. Doses mais baixas são recomendadas nesses pacientes (vide "Posologia" e "Propriedades Farmacocinéticas - Farmacocinética em Populações Especiais"). Pacientes com insuficiência hepática grave não devem receber Farmorubicina cs (vide "Contraindicações"). Função Renal A creatinina sérica deve ser avaliada antes e durante a terapia. O ajuste da dose é necessário em pacientes com creatinina sérica > 5 mg/dL (vide "Posologia"). Efeitos no Local de Infusão Flebosclerose pode resultar da infusão do fármaco em vaso de pequeno calibre ou de infusões repetidas na mesma veia. Seguir os procedimentos de administração recomendados, pode minimizar o risco de flebite/tromboflebite no local de infusão (vide "Posologia"). Extravasamento O extravasamento de epirrubicina durante a administração IV pode produzir dor local, lesões teciduais graves (vesicação, celulite grave) e necrose. Para minimizar o risco de extravasamento do medicamento e ter certeza que a veia seja adequadamente lavada após a administração do fármaco, é aconselhável administrar o fármaco através de equipo com infusão de cloreto de sódio a 0,9% em fluxo livre, após verificar que a agulha esteja adequadamente colocada na veia. Caso ocorram sinais ou sintomas de extravasamento durante a administração intravenosa de Farmorubicina cs, a infusão do fármaco deve ser imediatamente interrompida.Outros Assim como ocorre com outros agentes citotóxicos, tromboflebite e fenômenos tromboembólicos, incluindo embolia pulmonar (fatal em alguns casos), foram coincidentemente relatados com o uso de epirrubicina. Síndrome da Lise Tumoral A epirrubicina pode induzir à hiperuricemia devido ao extenso catabolismo das purinas que acompanha a rápida lise de células neoplásicas induzida pelo fármaco (síndrome de lise tumoral). Níveis séricos de ácido úrico, potássio, cálcio, fosfato e creatinina devem ser avaliados após o tratamento inicial de forma que este fenômeno possa ser reconhecido e controlado adequadamente. Hidratação, alcalinização urinária e profilaxia com alopurinol para prevenir a hiperuricemia podem minimizar as complicações potenciais da síndrome de lise tumoral. Efeitos Imunossupressores / Aumento da Suscetibilidade a Infecções A administração de vacina "vivas" ou vacina "vivas-atenuadas" em pacientes imunocomprometidos por agentes quimioterapêuticos incluindo epirrubicina, pode resultar em infecções sérias ou fatais. A vacinação com uma vacina "viva" deve ser evitada em pacientes recebendo epirrubicina. Vacinas "mortas" ou "inativadas" podem ser administradas, contudo, a resposta a estas vacinas pode ser diminuída. A epirrubicina pode potencializar a toxicidade de outras terapias antineoplásicas. Isso deve ser levado em conta particularmente ao se utilizar o fármaco em altas doses. A disponibilidade de cuidados e instalações de suporte deve ser considerada antes de se iniciar esquemas intensivos de alta dose. A epirrubicina pode conferir uma coloração avermelhada à urina por um ou dois dias após a administração. Os pacientes devem ser alertados de que não precisam ficar preocupados caso isso ocorra. Advertências e Precauções Adicionais para Outras Vias de Administração Via Intravesical A administração de Farmorubicina cs pode produzir sintomas de cistite química (por exemplo, disúria, poliúria, noctúria, estrangúria, hematúria, desconforto vesical, necrose da parede vesical) e constrição da bexiga. É necessária atenção especial para problemas de cateterização (por ex., obstrução uretral devido a tumores intravesicais de grande volume).

Uso na gravidez de Farmorubicina cs

Prejuízo na Fertilidade A Farmorubicina cs pode induzir dano cromossômico em espermatozóides humanos. Homens submetidos a tratamento com Farmorubicina cs devem utilizar métodos contraceptivos efetivos.A Farmorubicina cs pode causar amenorréia ou menopausa prematura em mulheres prémenopáusicas. Uso durante a Gravidez Dados experimentais em animais sugerem que a epirrubicina pode causar dano fetal quando administrada a mulheres grávidas. Se a epirrubicina for utilizada durante a gravidez ou se a paciente engravidar enquanto estiver utilizando esse fármaco, ela deve ser comunicada quanto aos danos potenciais para o feto. Não há estudos em mulheres grávidas, portanto a Farmorubicina cs deve ser utilizada durante a gravidez apenas se os benefícios potenciais justificarem os riscos potenciais para o feto. Farmorubicina cs é um medicamento classificado na categoria D de risco de gravidez. Portanto, este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. A paciente deve informar imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez. Uso durante a Lactação Não se sabe se a epirrubicina é excretada no leite humano. Uma vez que muitos fármacos,incluindo outras antraciclinas, são excretados no leite humano e devido à possibilidade de reações adversas sérias em lactentes pela epirrubicina, as mães devem interromper o aleitamento antes de receber esse fármaco.

Interações medicamentosas de Farmorubicina cs

Farmorubicina cs (cloridrato de epirrubicina) é utilizada, principalmente, em combinação com outros fármacos citotóxicos. Toxicidade aditiva pode ocorrer especialmente em relação a efeitos medulares/hematológicos e gastrintestinais (vide "Advertências e Precauções"). O uso de Farmorubicina cs em combinação quimioterápica com outros fármacos potencialmente cardiotóxicos, assim como o uso concomitante de outros compostos cardioativos (por ex., bloqueadores do canal de cálcio), requer a monitoração da função cardíaca durante o tratamento. A epirrubicina é amplamente metabolizada pelo fígado. Qualquer medicamento concomitante que possa afetar a função hepática também pode afetar o metabolismo ou a farmacocinética da epirrubicina e, como resultado, a eficácia e/ou a toxicidade (vide "Advertências e Precauções"). A cimetidina aumentou a área sob a curva (AUC) da epirrubicina em 50% e seu uso deve ser interrompido durante o tratamento com Farmorubicina cs. Quando administrado antes da epirrubicina, o paclitaxel pode causar aumento das concentrações plasmáticas da epirrubicina inalterada e de seus metabólitos, sendo que seus metabólitos não são tóxicos nem ativos. A administração concomitante do paclitaxel ou do docetaxel não alterou a farmacocinética da epirrubicina quando esta foi administrada antes do taxano.

Reações adversas e efeitos colaterais de Farmorubicina cs

Efeitos hematológicos: As manifestações predominantes da toxicidade de epirrubicina são a leucopenia reversível e, muito menos frequentemente, a trombocitopenia reversível (ver Precauções e Advertências-), representando a toxicidade aguda dose-limitante do fármaco. Os neutrófilos são os leucócitos afetados pelo tratamento com epirrubicina de modo mais significativo. Como a leucopenia é dose-dependente, é normalmente mais grave após a administração de regimes de alta dose e nestas condições podem ser necessárias medidas de suporte de medula óssea apropriadas. A ocorrência de neutropenia febril durante um ciclo de terapia deve ser considerada como um evento adverso sério que pode ser possivelmente seguida por septicemia e óbito. Na ocorrência de neutropenia febril, devem ser administrados antibióticos por via intravenosa. A ocorrência de leucemia mielóide aguda secundária, com ou sem uma fase pré-leucêmica, tem sido relatada raramente em pacientes tratados com epirrubicina em combinação com agentes antineoplásicos com ação no DNA, ou pré-tratados intensamente com estes medicamentos. Essas leucemias podem apresentar um curto período de latência. Efeitos cardíacos: Dois tipos de cardiotoxicidade podem ocorrer em pacientes que estejam recebendo epirrubicina: um tipo agudo e na maioria das vezes transitório, que é principalmente observado na forma de arritmias e/ou anormalidades no ECG, e um tipo crônico, dose-cumulativa dependente, representado por uma cardiomiopatia que pode resultar em ICC (ver Precauções e Advertências-). Vários estudos avaliaram que o risco de desenvolvimento de ICC, na ausência de outros fatores de risco cardíaco, aumenta acentuadamente após ter atingido uma dose cumulativa de epirrubicina de 900-1000 mg/m2. O dano cardíaco sério pode ser prevenido pelo acompanhamento frequente da função cardíaca (principalmente por monitoração da FEVE) durante o curso da terapia com epirrubicina; no entanto, a miocardiopatia induzida por epirrubicina pode aparecer até mesmo várias semanas ou meses após a descontinuação do tratamento.Efusão pericárdica também foi descrita. Efeitos gastrintestinais: A mucosite pode aparecer de horas a dias após o início do tratamento. Normalmente, a mucosite apresenta-se na forma de estomatite com áreas de erosões dolorosas que ocorrem principalmente ao longo da língua e na mucosa sublingual. Erosões bucais, quando graves, podem evoluir em poucos dias para uma ulceração intensa. No entanto, a maioria dos pacientes se recupera deste evento adverso pela terceira semana de administração do medicamento. A hiperpigmentação da mucosa oral também pode ocorrer. Outros distúrbios gastrintestinais como náusea e vômitos e, com menor frequência, diarréia e dor abdominal, também podem ocorrer como consequência do tratamento com epirrubicina. Efeitos derm.s: A alopécia aparece em 60-90% dos casos tratados e é normalmente reversível, com o crescimento de todo o cabelo geralmente ocorrendo de dois a três meses do término da terapia. Outros eventos adversos derm.s incluem rubor, urticária (generalizada ou ao longo da veia utilizada para administração do medicamento) e hiperpigmentação da pele (no leito ungueal, ao longo da veia de infusão ou generalizada). A fotossensibilidade ou a hipersensibilidade à irradiação (radiation recall reaction) também pode ocorrer. Efeitos no local da injeção: No caso de extravasamento perivenoso do medicamento, dor local, celulite grave e necrose tecidual poderão ocorrer. Flebite local, tromboflebite e/ou fleboesclerose também podem ocorrer. O risco de flebite/tromboflebite pode ser minimizado seguindo o procedimento de administração recomendado (ver Precauções e Advertências ePosologia e Administração). Outros eventos adversos: Febre e calafrios foram relatados raramente; anafilaxia pode ocorrer. O tratamento com epirrubicina pode ser acompanhado por amenorréia/ azoospermia. A epirrubicina também pode induzir hiperuricemia como resultado da lise rápida de células neoplásicas (ver Precauções e advertências). Eventos adversos intravesicais: Uma vez que a absorção do medicamento é mínima, os efeitos colaterais sistêmicos são raros durante a administração intravesical. A cistite química, algumas vezes hemorrágica, tem sido observada.

Farmorubicina cs - Posologia

A epirrubicina é um fármaco citotóxico normalmente administrado por via intravenosa. No entanto, a administração intravesical mostrou-se benéfica no tratamento de câncer superficial de bexiga bem como na profilaxia de recidiva de tumor após ressecção transuretral. Farmorubicina cs (cloridrato de epirrubicina) não é ativa quando administrada por via oral e não deve ser injetada por via intramuscular ou intratecal. Administração intravenosa (IV) Normalmente, a dose é calculada com base na área de superfície corpórea (mg/m2). A dose total de epirrubicina por ciclo a ser administrada pode variar de acordo com seu uso, dentro de um esquema de tratamento específico (p. ex. administrada como agente único ou em combinação com outros fármacos citotóxicos) e de acordo com a indicação terapêutica (p.ex. no tratamento de câncer de pulmão, a epirrubicina também é utilizada em doses mais altas que as convencionais). Não parece ser necessária a redução de dose para a insuficiência renal moderada, uma vez que a quantidade de epirrubicina excretada por esta via é limitada. No entanto, como a principal via de eliminação da epirrubicina é o sistema hepatobiliar, a dose deve ser reduzida em pacientes com função hepática comprometida para se evitar aumento da toxicidade global (ver em Precauções e Advertências- as diretrizes para redução da dose). O extravasamento de Farmorubicina cs (cloridrato de epirrubicina) da veia durante a injeção pode originar lesões teciduais graves, até mesmo necrose. A injeção em vasos pequenos ou injeções repetidas na mesma veia podem causar esclerose venosa. Considerando que o extravasamento perivenoso do medicamento é seguido por efeitos tóxicos locais sérios, recomenda-se injetar o medicamento preferencialmente em equipo de fluxo livre de infusão IV de 0,9% de cloreto de sódio ou solução de glicose ou dextrose a 5%, com a duração da infusão variando de 3-5 minutos (período curto) até 30 minutos. Deixar correr a solução de infusão na veia após a administração do medicamento (ver também Diluição e cuidados na administração-). Agente isolado: A dose mais comumente usada tem sido 75-90 mg/m 2 . A dose deve ser repetida com intervalo de 21 dias; a dose total de cada ciclo pode ser dividida em dois dias sucessivos. O esquema de dosagem deve, de qualquer maneira, levar em conta o quadro hematológico do paciente. Em particular uma dose mais baixa é recomendada para pacientes cuja função medular tenha sido diminuída por quimioterapia ou radioterapia anteriores e na idade avançada. Associação quimioterápica: Quando a Farmorubicina cs (cloridrato de epirrubicina) é usada em associação com outros agentes antitumorais, a dose deve ser reduzida. Um estudo comparativo no carcinoma avançado da mama, realizado com terapia combinada, mostrou que a associação FEC (5-FU, epirrubicina, ciclofosfamida) é tão eficaz quanto FAC (5-FU, Adriblastina, ciclofosfamida), quando os componentes Farmorubicina cs cloridrato de epirrubicina) e Adriblastina (doxorrubicina) são administrados na dose de 50 mg/m 2. Câncer de mama: Doses de 135 mg/m2 como agente único e de 120 mg/m2 em combinação a intervalos de 3 - 4 semanas no tratamento de câncer de mama em fase inicial com linfonodos positivos. Administração intravesical Para o tratamento do carcinoma de célula de transição papilar da bexiga, recomenda-se instilações semanais de 50 miligramas (em 25-50 mililitros de solução de cloreto de sódio a 0,9%) por 8 semanas, por catéter. No caso de toxicidade local (cistite química), é aconselhável redução da dose para 30 miligramas Para carcinoma in situ, dependendo da tolerabilidade individual do paciente, a dose pode ser aumentada até 80 miligramas Para profilaxia de recidivas após ressecção transuretral dos tumores superficiais, recomenda-se administrações semanais de 50 miligramas por 4 semanas seguidas de instilações mensais por 11 meses na mesma dose. Geralmente, o instilado deve ser retido na bexiga por 1 hora e os pacientes devem ser orientados a urinar ao final deste período. Durante a instilação, a pélvis do paciente deve ser rotacionada para garantir contato mais amplo possível da solução com a mucosa vesical. Para evitar diluição indevida pela urina, o paciente deve ser orientado a não ingerir qualquer tipo de líquido nas 12 horas antes da instilação. Evitar a exposição do produto à luz solar ou luz direta. Desprezar o restante da solução não utilizado.

Características farmacológicas

Farmorubicina cs (cloridrato de epirrubicina) é apresentada na forma de solução injetável pronta para uso e pode ser administrada por via intravenosa ou intravesical. Propriedades Farmacodinâmicas A epirrubicina é um agente citotóxico antraciclínico. Embora se saiba que as antraciclinas possam interferir em várias funções bioquímicas e biológicas das células eucarióticas, o mecanismo preciso das propriedades citotóxicas e/ou antiproliferativas da epirrubicina ainda não foi completamente elucidado. Estudos de cultura de células demonstraram penetração celular rápida, com localização do fármaco principalmente no núcleo. Em nível molecular, a epirrubicina forma um complexo com o DNA por intercalação dos seus anéis planos entre os pares de bases nucleotídeas, com consequente inibição da síntese dos ácidos nucléicos (DNA e RNA) e da síntese protéica. Além disso, essa intercalação pode desencadear a quebra do DNA pela topoisomerase-II, originando distúrbios importantes na estrutura terciária do DNA e resultando em atividade citocidal. A epirrubicina também inibe a atividade da DNA helicase, prevenindo a separação enzimática da dupla fita de DNA e interferindo na replicação e transcrição. Conforme observado para a doxorrubicina, a epirrubicina também esta envolvida nas reações de oxidação/redução com a produção de radicais livres altamente reativos e altamente tóxicos. A atividade antiproliferativa e citotóxica da epirrubicina pode resultar em qualquer dos mecanismos mencionados e ainda podem existir outros. In vitro, a epirrubicina é citotóxica para uma variedade de linhagens de células murinas e humanas estabelecidas e de culturas primárias de tumores humanos. In vivo, a epirrubicina também é ativa contra uma variedade de tumores murinos e xenoenxertos humanos em camundongos atímicos, incluindo tumores de mama. Estudos Clínicos Terapia Adjuvante de Pacientes com Câncer de Mama Inicial Dois estudos randomizados, multicêntricos e abertos avaliaram o uso da epirrubicina na dose de 100 a 120 mg/m2 em combinação com a ciclofosfamida e o fluoruracila no tratamento adjuvante de pacientes com câncer de mama com nódulos axilares positivos e nenhuma evidência de doença metastática (Estágio II ou III). O estudo MA-5 avaliou a dose de 120 mg/m2 de epirrubicina por ciclo em combinação com a ciclofosfamida e com a fluoruracila (esquema denominado CEF-120). Esse estudo randomizou mulheres prémenopáusicas e peri-menopáusicas com um ou mais linfonodos positivos para o esquema de CEF-120 contendo epirrubicina ou para o esquema CMF (ciclofosfamida, metotrexato e fluoruracila). O estudo GFEA-05 avaliou o uso de 100 mg/m2 de epirrubicina por ciclo em combinação com a fluoruracila e com a ciclofosfamida (FEC-100). Esse estudo randomizou mulheres pré e pós-menopáusicas para receberem o esquema FEC-100 ou um esquema de dose mais baixa denominado FEC-50. No estudo GFEA-05, as pacientes elegíveis deveriam apresentar = 4 nódulos envolvidos com o tumor ou, se apenas 1 a 3 nódulos fossem positivos, deveriam apresentar receptores negativos para estrógenos e para progesterona e um tumor histológico de grau 2 ou 3. Um total de 1281 mulheres participaram desses estudos. As pacientes com tumores T4 não foram elegíveis para nenhum dos estudos. A Tabela 1 mostra os esquemas de tratamento que as pacientes receberam. O endpoint primário dos estudos foi sobrevida livre de recidiva, ou seja, o tempo para ocorrência de uma recidiva local, regional, ou distante, ou óbito relacionado à doença. As pacientes com câncer de mama contralateral, com segunda malignidade primária ou óbito por outras causas que não fossem o câncer de mama foram censuradas no momento da última visita antes destes eventos. No estudo MA-5, a idade média da população do estudo era 45 anos. Aproximadamente 60% das pacientes apresentavam 1 a 3 nódulos envolvidos e aproximadamente 40% apresentavam = 4 nódulos envolvidos pelo tumor. No estudo GFEA-05, a idade média era 51 anos e aproximadamente metade das pacientes eram pós-menopáusicas. Cerca de 17% da população do estudo apresentavam 1 a 3 nódulos positivos e 80% das pacientes apresentavam = 4 linfonodos envolvidos. As características demográficas e do tumor foram bem-balanceadas entre os braços de tratamento de cada estudo. Os endpoints de eficácia de Sobrevida Livre de Recidiva (SLR) e de Sobrevida Global (SG) foram analisados utilizando-se os métodos de Kaplan-Meier nas populações de pacientes com intenção-de-tratamento (ITT) de cada estudo. Os resultados para os endpoints foram inicialmente analisados após até 5 anos de acompanhamento e estes resultados são apresentados no texto a seguir e na Tabela 2. Os resultados após até 10 anos de acompanhamento são apresentados na Tabela 2. No Estudo MA-5, a terapia de combinação contendo epirrubicina (CEF-120) apresentou SLR significativamente mais longa do que a terapia com CMF (as estimativas de 5 anos foram de 62% versus 53%, logrank estratificado para SLR Global p=0,013). A redução estimada do risco de recidiva foi de 24% em 5 anos. A SG também foi maior para o esquema CEF-120 do que para o esquema com CMF (estimativa de 5 anos de 77% versus 70%; logrank estratificado para SG p=0,043; logrank não-estratificado p=0,13). A redução estimada do risco de morte foi de 29% em 5 anos. No Estudo GFEA-05, as pacientes tratadas com um regime com doses maiores de epirrubicina (FEC-100) tiveram uma SLR em 5 anos (65% vs. 52%, logrank para a SLR global p=0,007) e uma SG (76% vs. 65%, logrank para a SG p=0,007) significativamente mais longa que as pacientes que utilizaram o esquema com doses mais baixas (FEC-50). A redução estimada no risco de recidiva foi de 32% em 5 anos. A redução estimada no risco de morte foi de 31% em 5 anos. Resultados de acompanhamento de até 10 anos (acompanhamento médio = 8,8 anos e 8,3 anos, respectivamente para o estudo MA-5 e GFEA-05) são apresentados na tabela 2. Embora os estudos não tenham poder estatístico para análise de subgrupos, no Estudo MA- 5 foram observados resultados positivos a favor do CEF-120 vs. CMF na SLR e na SG tanto em pacientes com 1-3 nódulos como nas mulheres com > 4 linfonodos acometidos. No Estudo GFEA-05, uma melhora na SLR e na SG foi observada tanto em mulheres prémenopáusicas como nas pós-menopáusicas tratadas com FEC-100 comparado com FEC-50.Função Cardíaca Em um levantamento retrospectivo, incluindo 9144 pacientes, principalmente com tumores sólidos em estágios avançados, a probabilidade de desenvolvimento de Insuficiência Cardíaca Congestiva (ICC) aumentou com o aumento das doses cumulativas da epirrubicina (Figura 5). O risco estimado das pacientes tratadas com epirrubicina desenvolverem Insuficiência Cardíaca Congestiva (ICC) clinicamente evidente foi de 0,9% com uma dose cumulativa de 550 mg/m2, 1,6% com 700 mg/m2, e 3,3% com 900 mg/m2. No tratamento adjuvante do câncer de mama, a dose cumulativa máxima utilizada nos estudos clínicos foi de 720 mg/m2. O risco de desenvolvimento de Insuficiência Cardíaca Congestiva (ICC) na ausência de outros fatores de risco cardíaco aumentou gradualmente após uma dose cumulativa de 900 mg/m2 de epirrubicina. Em outro levantamento retrospectivo de 469 pacientes com câncer de mama metastático ou precoce tratadas com epirrubicina, o risco relatado de Insuficiência Cardíaca Congestiva (ICC) foi comparável ao observado no estudo de maior porte com mais de 9000 pacientes. Propriedades Farmacocinéticas Absorção A epirrubicina não é absorvida pelo trato gastrintestinal. Uma vez que o fármaco é extremamente irritante para os tecidos, deve ser administrado por via intravenosa. Foi demonstrado que a administração intravesical é factível; a passagem da epirrubicina para a circulação sistêmica por essa via de administração é mínima. A farmacocinética de epirrubicina é linear acima de doses que variam de 60 a 150 mg/m2 e o clearance plasmático não é afetado pela duração da infusão ou pelo esquema de administração. Distribuição Após a administração IV, a epirrubicina é rápida e amplamente distribuída nos compartimentos extravasculares, conforme indicado pela meia-vida de distribuição muito rápida e volume de distribuição no estado de equilíbrio de mais de 40 L/kg. No entanto, apesar do seu amplo volume de distribuição, a epirrubicina não atravessa a barreira hematoencefálica em quantidades detectáveis. A taxa de ligação da epirrubicina às proteínas plasmáticas, predominantemente à albumina, é de cerca de 77% e não é afetada pela concentração do fármaco. A epirrubicina também parece se concentrar nas hemácias; as concentrações no sangue total são aproximadamente duas vezes as encontradas no plasma.Metabolismo A epirrubicina é ampla e rapidamente metabolizada pelo fígado além de ser metabolizada por outros órgãos e células, incluindo as hemácias. Foram identificadas quatro vias metabólicas principais: (1) redução do grupo ceto C-13 com a formação do derivado 13(S)-diidro, epirrubicinol; (2) conjugação tanto do fármaco inalterado como do epirrubicinol com ácido glicurônico; (3) perda da porção açúcar amino por meio de um processo hidrolítico com a formação das agliconas doxorrubicina e doxorrubicinol; e (4) perda da porção açúcar amino por meio de um processo redox com a formação da aglicona 7-desoxi-doxorrubicina e da aglicona 7-desoxi-doxorrubicinol. O epirrubicinol apresenta um décimo da atividade citotóxica in vitro da epirrubicina. Como os níveis plasmáticos do epirrubicinol são menores que os do fármaco inalterado, é improvável que eles atinjam concentrações in vivo suficientes para citotoxicidade. Nenhuma atividade ou toxicidade significativa foi relatada para os outros metabólitos. Do ponto de vista metabólico, a 4'-O-glicuronidação distingue a epirrubicina da doxorrubicina e pode ser responsável por sua toxicidade reduzida. Excreção Em pacientes com funções hepática e renal normais, os níveis plasmáticos de epirrubicina após a administração IV de 60-150 mg/m2 seguem um padrão decrescente triexponencial, com uma fase terminal lenta (t1/2 ?) de 30-40 horas. Essas doses estão dentro dos limites de linearidade farmacocinética. A meia-vida terminal do epirrubicinol é semelhante à da epirrubicina. A depuração plasmática está no intervalo de 0,9 a 1,4 L/min. A epirrubicina e seus principais metabólitos são eliminados por meio da excreção biliar e, em menor grau, pela excreção urinária. Os dados de balanço de massa de 1 paciente encontraram cerca de 60% da dose radioativa total nas fezes (34%) e urina (27%). Estes dados são consistentes com os de 3 pacientes com obstrução extra-hepática e drenagem percutânea, onde aproximadamente 35% e 20% da dose administrada foram recuperados na forma de epirrubicina ou de seus principais metabólitos na bile e na urina, respectivamente, em 4 dias após o tratamento. Farmacocinética em Populações Especiais Insuficiência Hepática A epirrubicina é eliminada tanto por metabolismo hepático como por excreção biliar e o clearance é reduzido em pacientes com disfunção hepática. Em um estudo do efeito da disfunção hepática, as pacientes com tumores sólidos foram classificadas em 3 grupos. Pacientes do Grupo 1 (n=22) apresentaram níveis de TGO acima do limite superior da normalidade (mediana: 93 UI/L) e níveis séricos de bilirrubina normais (mediana: 0,5 mg/dL) e receberam doses de epirrubicina de 12,5 a 90 mg/m2. As pacientes do Grupo 2 apresentaram alterações nos níveis séricos tanto de TGO (mediana: 175 UI/L) como de bilirrubina (mediana: 2,7 mg/dL) e foram tratadas com uma dose de epirrubicina de 25 mg/m2 (n=8). Suas farmacocinéticas foram comparadas com as dos pacientes com valores séricos normais de AST e bilirrubina, que receberam doses de epirrubicina de 12,5 a 120 mg/m2. A mediana do clearance plasmático da epirrubicina foi diminuída em comparação com a de pacientes com função hepática normal em cerca de 30% para pacientes do Grupo 1 e 50% para pacientes do Grupo 2. As pacientes com insuficiência hepática mais grave não foram avaliadas (vide "Posologia" e "Advertências e Precauções"). Insuficiência Renal Não foram observadas alterações significativas na farmacocinética da epirrubicina ou de seu principal metabólito, epirrubicinol, em pacientes com creatinina sérica < 5 mg/dL. Foi relatada uma redução de 50% do clearance plasmático em quatro pacientes com creatinina sérica = 5 mg/dL (vide "Posologia" e "Advertências e Precauções"). Pacientes submetidas à diálise não foram estudadas. Dados de Segurança Pré-Clínicos A epirrubicina é mutagênica, clastogênica e carcinogênica em animais.

Modo de usar

Este produto é de uso restrito a hospitais ou ambulatórios especializados, com emprego específico em várias neoplasias, e deve ser manipulado apenas por pessoal treinado. As informações ao paciente serão fornecidas pelo médico assistente, conforme necessário.

Armazenagem

Farmorubicina cs (cloridrato de epirrubicina) deve ser conservada sob refrigeração (entre 2 e 8ºC), protegida da luz. Descartar devidamente qualquer solução não utilizada.

Farmorubicina cs - Informações

A epirrubicina é um derivado antraciclínico; Farmorubicina cs (cloridrato de epirrubicina) é apresentada na forma de solução injetável pronta para uso e pode ser administrada por vias intravenosa ou intravesical.


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