Leucomax - Molgramostina - Bula

Leucomax

Molgramostina

Estimulador de Granulocitos



Leucomax

Indicação

Para quê serve Leucomax?

LEUCOMAX é indicado em pacientes que recebem terapia mielosupressora (quimioterapia do câncer) para reduzir a gravidade da neutropenia, reduzindo assim o risco de infecção e permitindo melhor adesão ao esquema quimioterápico.

em pacientes que apresentam outros estados de insuficiência da medula óssea (síndromes mielodisplásicas/anemia aplásica) para reduzir o risco de infecção originado pela leucopenia.

em pacientes submetidos a transplantes de medula óssea autólogo ou singênico para acelerar a recuperação mielóide (LEUCOMAX não melhora a sobrevivência global nem aumenta o tempo até a recidiva);

em pacientes com leucopenia associada a infecção (inclusive por HIV) para acelerar a recuperação mielóide;

em pacientes com retinite por citomegalovírus (CMV) relacionada com a AIDS, como terapia coadjuvante ao ganciclovir (DHPG), a fim de reduzir a gravidade da neutropenia induzida pelo ganciclovir e possibilitar a adesão à posologia recomendada de ganciclovir.

Farmacocinética

Como funciona este medicamento?

Estudos em ratos demonstraram que a radioatividade se distribui extensamente após a administração i.v. de rHuGM-CSF-I 125. O fármaco foi metabolizado e excretado rapidamente. Os perfis farmacocinéticos da molgramostima foram similares em macacos, em voluntários saudáveis do sexo masculino e em pacientes. Após doses s.c. de 3,10 ou 20 µg/kg e após doses i.v. de 3 a 30 µg/kg, os aumentos da área total sob a curva (AUC) foram relacionados com a dose. Obtiveram-se concentrações séricas máximas de molgramostima em 3 a 4 horas, após administração s.c.. A molgramostima teve vida média de eliminação de 1 a 2 horas após administração i.v. e de 2 a 3 horas após administração s.c.. A vida média ligeiramente mais longa, observada após a administração s.c., deve-se provavelmente à absorção prolongada a partir do local da injeção.

Contraindicações

Quando NÃO devo usar este medicamento?

LEUCOMAX é contraindicado em pacientes com história de hipersensibilidade à molgramostima ou a algum componente da formulação injetável.

LEUCOMAX não pode ser administrado a pacientes com doenças mielóides malígnas.

Posologia

Como usar Leucomax?

LEUCOMAX deve ser reconstituído antes da administração (veja Instruções Técnicas).

Os esquemas de doses de LEUCOMAX variam de acordo com a indicação terapêutica. A dose máxima diária não deve exceder 10 µg/kg de peso corporal.

Os esquemas posológicos recomendados são:

Quimioterapia do câncer 5 a 10 µg/kg por dia administrados por via subcutânea. O tratamento deve-se iniciar 24 horas após a última dose de químioterapia e continuar durante 7 a 10 dias. Pode-se iniciar com dose de 5µg/kg/dia.

Síndromes mielodisplásicas/anemia aplásica 3 µg/kg por injeção s.c., uma vez ao dia.

Geralmente se requer um período de 2 a 4 dias para observar resposta terapêutica inicial na contagem leucocitária. A seguir, a dose diária deve ser ajustada para manter a contagem leucocitária no nível desejado (geralmente < 10.000/mm 3).

Transplante de medula óssea (TMO) 10 µg/kg por dia administrados por infusão i.v. durante 4 a 6 horas, começando no dia seguinte ao TMO e prosseguindo até que a contagem absoluta de neutrófilos seja 1000/mm 3. A duração máxima do tratamento é de 30 dias.

Leucopenia associada a infecção (inclusive por HIV) 1 a 5 µg/kg por injeção s.c., uma vez ao dia.

Em pacientes com AIDS tratados simultâneamente com zidovudina ou com uma combinação de zidovudina e de interferon, recomenda-se dose de LEUCOMAX de 1 a 3 µg/kg/dia administrada por injeção s.c.. Requer-se, geralmente, um perído de 2 a 4 dias para observar resposta terapêutica inicial na contagem leucocitária. A seguir, deve-se ajustar a dose cada 3 a 5 dias, conforme necessário para manter a contagem leucocitária no nível desejado (geralmente < 10.000/mm 3).

Retinite por CMV relacionada à AIDS, como terapia coadjuvante ao ganciclovir (DHPG) 5 µg/kg por injeção s.c., uma vez ao dia.

Depois de se administrar a quinta dose de LEUCOMAX, deve-se ajustar a dose para manter a contagem absoluta de neutrófilos e a contagem leucocitária nos níveis desejados, geralmente 1000/mm 3 e < 20.000/mm 3, respectivamente.

Efeitos Colaterais

Quais os males que este medicamento pode me causar?

Como muitos efeitos indesejáveis registrados durante os ensaios clínicos com LEUCOMAX estão frequentemente associados a doenças subjacentes ou simultâneas, ou a seu t ratamento, não se pode determinar definitivamente a relação causal desses efeitos com o fármaco. A maioria das reações adversas observadas foram de intensidade leve ou moderada. Raramente foram graves ou perigosas para a vida do paciente.

Os efeitos indesejáveis registrados com maior frequência em todas as indicações foram: febre, náuseas, dispnéia, diarréia, erupção cutânea, rigidez, reação no local da injeção (com administração s.c.), vômitos, anorexia, dor musculoesquelética e astenia.

Menos frequentemente foram observados: dor toráxica inespecífica, estomatite, cefaléias, aumento da sudorese, dor abdominal, prurido, tontura, edema periférico, parestesia e mialgia.

As reações sérias, que ocorreram raramente nos ensaios clínicos, são: anafilaxia, broncoespasmo, insuficiência cardíaca, síndrome de derrame capilar, distúrbios cerebrovasculares, confusão, convulsões, hipotensão, anomalias do ritmo cardíaco, hipertensão intracraniana, derrame pericárdico, pericardite, derrame pleural, edema pulmonar e síncope.

Achados laboratoriais Em todos os grupos de pacientes, as alterações laboratoriais observadas com maior frequência foram: diminuição da contagem de plaquetas, da taxa de hemoglobina e da taxa de albumina sérica. A relação causal dessas alterações com LEUCOMAX não pôde ser determinada de modo definitivo.

Também foi observada eosinofilia (absoluta e relativa).

A frequência de anticorpos que se unem à molgramostima, determinada por enzimoimunoanálise de fase sólida (ELISA) e por bioensaio, foi de 1% após o tratamento. Não foi evidenciada perda da atividade de LEUCOMAX nesses pacientes.

Advertências e precauções

O que devo saber antes de usar este medicamento?

LEUCOMAX deve ser usado sob a supervisão de um médico experiente no tratamento de distúrbios oncológicos e hematopoiéticos ou de doenças infecciosas. A primeira dose de LEUCOMAX deve ser administrada sob rigorosa supervisão médica.

Ocorreram reações de hipersensibilidade agudas, graves e perigosas para a vida do paciente, tais como anafilaxia, angioedema ou broncoconstrição, em pacientes que recebiam LEUCOMAX. Se essas reações ocorrerem, LEUCOMAX deve ser interrompido imediatamente e não pode ser reintroduzido.

LEUCOMAX tem sido associado, raras vezes, a pleurite, derrame pleural, pericardite e/ou derrame pericárdico. Caso se observem tais reações, deve-se interromper a administração.

Os pacientes com doença pulmonar pré-existente podem estar predispostos a uma diminuição da função pulmonar e dispnéia e devem ser controlados rigorosamente quando tratados com LEUCOMAX.

Nos ensaios clínicos, os efeitos adversos registrados no início do tratamento foram, na maioria, de leves a moderados quanto à gravidade, consistindo de rigidez, dispnéia, febre, náuseas, vômitos, dor toráxica inespecífica, astenia, hipotensão ou rubor. Esses sintomas foram tratados de maneira sintomática e, raramente, necessitaram interrupção de LEUCOMAX.

Em alguns casos isolados, desenvolveu-se doença auto-imune ou esta foi exacerbada durante a terapia com rHuGM-CSF; portanto, quando se administrar LEUCOMAX em pacientes com história de doença auto-imune, esta possibilidade deve ser considerada.

Testes de laboratório Devem-se realizar os testes hematológicos padrão (contagem sanguínea completa com contagem diferencial de leucócitos e contagem de plaquetas) e controlar os níveis de albumina sérica, durante o tratamento com LEUCOMAX.

Devido a possibilidade de receber doses mais elevadas de quimioterapia (isto é, doses completas do esquema prescrito), o paciente pode correr maior risco de trombocitopenia e anemias, como consequência das elevadas doses de quimioterapia. Recomenda-se monitorização regular da contagem de plaquetas e do hematócrito.

Uso em pediatria A segurança de LEUCOMAX foi demonstrada em número limitado de pacientes menores de 18 anos.

Uso em idosos Não existem diferenças aparentes quanto à segurança de LEUCOMAX entre pacientes idosos e não idosos.

Uso na gravidez e lactação A segurança de LEUCOMAX para uso durante a gravidez não foi estabelecida. Os estudos com animais demonstraram toxicidade reprodutiva. Nos modelos de primatas, a administração de molgramostima associou-se a morte fetal e abortos espontâneos, nas doses de 6 a 10 µg/kg/dia. Na ausência de dados clínicos na gravidez, o benefício terapêutico para a paciente deve ser pesado contra os potenciais riscos ao progresso da gravidez.

Não se sabe se LEUCOMAX é excretado no leite materno. No entanto, em virtude do possível aparecimento de efeitos adversos no lactente, não se recomenda a amamentação nas mulheres que recebem LEUCOMAX.

Não foram realizados estudos no ser humano para determinar os efeitos de LEUCOMAX sobre a fecundidade.

Superdosagem

O que fazer se alguém usar uma quantidade maior do que a indicada deste medicamento?

Não se registrou nenhuma superdosagem acidental com LEUCOMAX. Mas, em alguns pacientes que recebiam doses terapêuticas de 20 ou 30 µg/kg/dia, observaram-se taquicardia, hipotensão e síndrome gripal; esses sintomas diminuíram rapidamente com o tratamento sintomático.

Composição

Princípio ativo: molgramostima (fator estimulador de colônias de granulócitos e macrófagos humano recombinante, não glicosilado, com isoleucina na posição 100).

Princípios inativos: manitol, ácido cítrico anidro, fosfato dissódico, polietilenoglicol (macrogol 4000) e albumina humana.

Forma farmacêutica: pó liofilizado estéril para ser reconstituído com um diluente para administração intravenosa (i.v.) ou subcutânea (s.c.), apresentado em frascos contendo 150 µg (1,67 x 10 6 unidades), 300 µg (3,33 x 10 6 unidades) e 400 µg (4,44 x 10 6 unidades).

Apresentação

Caixas contendo 1 frasco com 150 µg, 300 µg ou 400 µg de pó liofilizado, acompanhado de ampola com 1ml de diluente.

Interações

Como a administração de LEUCOMAX tem sido associada com uma diminuição da albumina sérica, os fármacos altamente ligados à albumina sérica podem necessitar de um ajuste na dose. Embora não se tenha registrado com LEUCOMAX nenhuma interação medicamentosa adversa a possibilidade de interação fármaco-fármaco não pode ser totalmente excluída.

Venda

Venda sob prescrição médica

Introdução

Fator estimulador de colônias de granulócitos e macrófagos humano recombinante (rHuGM-CSF).

Propriedades

Molgramostima, um fator estimulador de colônias de granulócitos e macrófagos de origem recombinante humana (rHuGM-CSF), é uma proteína hidrossolúvel, não glicosilada, com isoleucina na posição 100. Contém 127 aminoácidos e tem peso molecular de 14.477 daltons. A molgramostima é produzida por uma cepa de Escherichia coli portadora de um plasmídio de engenharia genética que contém um gene humano do GM-CSF.

Estudos in vitro Sendo um regulador multilinhagem das glicoproteínas que intervêm tanto na regulação da hematopoiese como na ativação das células mielóides maduras, a molgramostima estimula in vitro a proliferação e a diferenciação das células precursoras hematopoiéticas, o que resulta na produção de granulócitos, monócitos/ macrófagos e linfócitos T.

Estudos sobre explantes tumorais recentes no ensaio clonogênico tumoral humano demonstraram que a molgramostima não estimula nem inibe o crescimento de células tumorais. O rHuGM-CSF pode acentuar a expressão dos antígenos de histocompatibilidade principal de classe II nos monócitos humanos e pode aumentar a produção de anticorpos. Além disso, o rHuGM-CSF apresenta efeitos notáveis sobre a atividade funcional dos neutrófilos maduros incluindo fagocitose aumentada das bactérias, citotoxicidade aumentada em direção às células malignas e ativação dos neutrófilos para um metabolismo oxidativo aumentado, uma reação importante relacionada com a defesa do hospedeiro.

Estudos in vivo Estudos in vivo realizados com macacos cinomolgos demonstraram que a administração em bolo intravenoso ou subcutâneo de molgramostima ocasiona aumentos significativos da contagem leucocitária. As contagens diferenciais seriadas indicam que esse aumento diz respeito principalmente aos granulócitos neutrófilos e, em menor grau, aos linfócitos e eosinófilos. Em um estudo da cinética da resposta, o efeito de uma dose única de molgramostima apareceu em geral em 1 a 4 horas e atingiu o máximo em 6 a 18 horas após a dose inicial. Os resultados de um estudo dose-resposta, em macacos cinomolgos, utilizando injeções rápidas por via i.v. de molgramostima, durante 5 dias consecutivos, indicam que a resposta máxima pode ser alcançada com 15 µg/kg/dia. Demonstrou-se também que a molgramostima aumentou a contagem de leucócitos em um macaco cinomolgo leucopênico tratado previamente com ciclofosfamida.

Instruções Técnicas

Reconstituição de LEUCOMAX: Adicionar 1 ml de diluente (água estéril para injeção ou, opcionalmente, água bacteriostática para injeção) ao frasco de LEUCOMAX. Agitar o frasco suavemente para dissolver o pó por completo. Obtém-se solução isotônica contendo a quantidade declarada no rótulo de LEUCOMAX, que pode ser utilizada para administração s.c.. Quando diluído de acordo com as instruções abaixo, LEUCOMAX pode ser administrado por via intravenosa.

Diluição para administração i.v. DEVEM-SE SEGUIR CUIDADOSAMENTE AS INSTRUÇÕES DE DILUIÇÃO PARA EVITAR PERDA DE MOLGRAMOSTIMA, COMO RESULTADO DA ADSORÇÃO AO SISTEMA DE PERFUSÃO.

Reconstituir cada um dos frascos necessários de pó liofilizado, de concentração adequada de molgramostima com 1 ml de água estéril para injeção. A solução de molgramostima reconstituída deve ser posteriormente diluída em bolsas ou frascos de infusão com 25 ml, 50 mililitros ou 100 mililitros de solução salina normal ou glicose a 5% em água. O número e a concentração dos frascos com pó liofilizado necessários devem ser tais que a solução para infusão acima descrita contenha uma concentração final de molgramostima de não menos que 7 µg por ml. A solução para infusão resultante é estéril durante pelo menos 24 horas quando mantida em geladeira.

Os equipamentos citados a seguir são compatíveis e podem ser usados para administrar essas soluções: Travenol I.V. Administration Set 2C0001; Intrafix Air and Infusionsgerät R 87 Plus, da Alemanha; Souplix, da França; Travenol C 0334 e Steriflex do Reino Unido, Intrafix Air Euroklappe-ISO e Soluset, da Espanha; e Linfosol Set, da Itália. Observou-se adsorção significativa de LEUCOMAX no sistema Port-A-Cath (Pharmacia) e, portanto, não se recomenda o uso.

Os medicamentos de uso parenteral devem ser inspecionados visualmente quanto à alteração de cor e presença de partículas antes da administração. A solução reconstituída é incolor ou levemente amarelada. Para a administração i.v. recomenda-se a utilização de um filtro em linha, com baixa ligação a proteínas de 0,2 ou 0,22 µm (como por exemplo, o Millipore Durapore).

Prazo de Validade e Condições de Armazenamento

Leucomax pó estéril, embalado em frasco de vidro do tipo-i, com tampa de borracha butílica ou halobutílica e lacre de alumínio, é estável durante 24 meses, quando conservado entre 2 a 8 oc e protegido da luz.

Após reconstituição com água estéril para injeção, a solução de leucomax pode ser usada durante 24 horas quando refrigerada entre 2 a 8ºc. a solução de leucomax que não for usada deve ser descartada.

Após reconstituição com água bacteriostática para injeção, a solução de leucomax pode ser usada durante 1 semana quando mantida entre 2 a 8 oc, ou a solução pode ser congelada, permanecendo assim estável durante 28 dias. o produto congelado pode ser descongelado e recongelado não mais que duas vezes.

Laboratório

Novartis Biociências S.A.


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