LEUCOVORIN CÁLCIO Injetável - Bula

LEUCOVORIN CÁLCIO Injetável



LEUCOVORIN CÁLCIO Injetável

Composição

cada frasco-ampola contém: leucovorina cálcicaequivalente a 50 miligramas de ácido folínico.

Posologia e Administração

câncer colorretal avançado: ambos os esquemas terapêuticos são recomendados: 1-leucovorina é administrada na dose de 200 mg/m2 por infusão endovenosa lenta, por no mínimo 3 minutos, seguida por 5-fluoruracila 370 mg/m2 endovenoso. 2-Leucovorina e administrada na dose de 20 mg/m2 por infusão endovenosa seguida por 5 fluoruracila 425 mg/m2 endovenoso. O tratamento é repetido diariamente por 5 dias. Este esquema de 5 dias pode ser repetido após intervalo de 4 semanas (28 dias) por dois ciclos e, então, repetido após 4 a 5 semanas (28 a 35 dias) desde que o paciente tenha se recuperado completamente dos efeitos tóxicos do ciclo anterior. Nos ciclos subsequentes, a dose 5-fluoruracila deve ser ajustada de acordo com a tolerância do paciente ao ciclo anterior. A dose diária de 5-fluoruracila deve ser reduzida em 20% naquelas com moderada toxicidade hematológica ou gastrintestinal no ciclo anterior e em 30% nos que apresentaram toxicidade severa. Naqueles em que não houve efeito tóxico no último ciclo, a dose de 5-fluoruracila pode ser aumentada em 10%. A dose de leucovorina não sofre alteração porque independe do efeito tóxico do ciclo anterior. Várias doses e esquemas terapêuticos de leucovorina/5-fluoruracila têm sido avaliados em pacientes com câncer colorretal avançado e alguns destes regimes alternativos podem também ser eficazes no tratamento. Mas, pesquisa clínica adicional é necessária para confirmar a segurança e a eficácia destes regimes de tratamento alternativos. Uso da leucovorina após terapia com alta dose de metotrexato: as recomendações para a terapia com leucovorina baseiam-se na dose de metotrexato de 12 a 15 g/m2 administrada por via endovenosa por 4 horas (veja bula do metotrexato para informações completas sobre posologia). A terapêutica com leucovorina na dose de 15 miligramas (aproximadamente 10 mg/m2) a cada 6 horas por 10 doses, é instituída 24 horas após o início da infusão do metotrexato. Em caso de toxicidade gastrintestinal, com náuseas ou vômitos, prefere-se a administração por via parenteral. A creatinina e os níveis séricos de metotrexato devem ser monitorados pelo menos uma vez ao dia. A administração de leucovorina, hidratação e alcalinização urinária (pH de 7,0 ou maior) devem ser mantidos até que o nível de metotrexato seja inferior a 5 x 10-8 M (0,05 micromolar). No tratamento com leucovorina a dose deverá ser ajustada ou a terapêutica prolongada de acordo com a recomendação do esquema a seguir. Eliminação normal de metotrexato: nível sérico de metotrexato de aproximadamente 10 micromolar 24 horas após a administração, 1 micromolar após 48 horas e menos de 0,2 micromolar após 72 horas; doses de leucovorina e duração do tratamento: 15 miligramas VO, IM ou EV a cada 6 horas por 60 horas (10 doses iniciando 24 horas após o início da infusão de metotrexato). Eliminação diminuída tardia de metotrexato: nível sérico de metotrexato permanecendo acima de 0,2 micromolar após 72 horas e mais de 0,05 micromolar após 96 horas da administração; doses de leucovorina e duração do tratamento: 15 miligramas VO, IM ou EV até o nível do metotrexato estar menor do que 0,05 micromolar. Eliminação diminuída precoce de metotrexato e/ou evidência de doença renal aguda: nível sérico de metotrexato de 50 micromolar ou mais após 24 horas ou 5 micromolar ou mais 48 horas após a administração ou um aumento igual ou superior a 100% nos níveis séricos de creatinina 24 horas após a administração de metotrexato (ex., um aumento de 0,5 mg/dl para um nível de 1,0 mg/dl ou mais); doses de leucovorina e duração do tratamento: 150 miligramas EV a cada 3 horas, até o nível de metotrexato ser menor que 1 micromolar; em seguida 15 miligramas EV a cada 3 horas até que o nível do metotrexato seja menor do que 0,05 micromolar. Pacientes com eliminação inicial diminuída do metotrexato são mais susceptíveis a desenvolver insuficiência renal reversível. Além da terapia com leucovorina, é necessário manter estes pacientes bem hidratados, com alcalinização urinária e cuidadosa monitoração do equilíbrio hidroeletrolítico, até que os níveis séricos de metotrexato caiam abaixo de 0,05 micromolar e a insuficiência renal tenha sido revertida. Alguns pacientes poderão apresentar alterações na eliminação de metotrexato ou na função renal após a administração de metotrexato, no entanto, menos severas do que as descritas anteriormente. Estas anormalidades podem ou não estar associadas à toxicidade clínica significante. Se clinicamente a toxicidade for significante, a terapêutica com leucovorina deve ser prolongada por mais 24 horas (total de 14 doses em 84 horas). Na possibilidade de o paciente estar sendo medicado com outras drogas que interagem com o metotrexato (interferência na eliminação de metotrexato, ou no carreamento protéico), o uso destas deve ser reavaliado quando alterações clínicas ou laboratoriais de toxicidade forem detectadas. Eliminação prejudicada de metotrexato ou superdosagem inadvertida: a terapia com leucovorina deve começar o mais rápido possível após superdosagem. Leucovorina 10 mg/m2 deve ser administrado EV, IM ou VO a cada 6 horas até que o nível sérico de metotrexato seja menor do que 10-8 M. Na toxicidade gastrintestinal, náuseas ou vômitos, a leucovorina deverá ser administrada por via parenteral. Os níveis séricos de creatinina e metotrexato devem ser determinados a cada 24 horas. Se a creatinina sérica em 24 horas aumentou 50% além do valor basal ou se o nível de metotrexato for superior a 5 x 10-6 M, ou se o nível de 48 horas for superior a 9 x 10-7 M, a dose de leucovorina deve ser ajustada para 100 mg/m2 EV a cada 3 horas até o nível de metotrexato reduzir a valores menores que 10-8 M. Hidratação (3 litros/dia) e alcalinização urinária com solução de bicarbonato de sódio são medidas empregadas concomitantemente. A dose de bicarbonato deve ser ajustada para manter o pH urinário maior ou igual a 7,0. Anemia megaloblástica devido à deficiência de ácido fólico: até 1 mg diariamente. Não há evidência de que doses superiores a 1 mg ao dia tenham maior eficácia; alem disso, a perda de folato na urina torna-se aproximadamente logarítmica à medida que a quantidade administrada exceda a 1 mg. Cada frasco de 50 miligramas de Leucovorin injetável, quando reconstituído com 5 ml em diluente estéril, produz uma solução com concentração de leucovorina de 10 miligramas por ml. Leucovorin injetável não contém conservantes. Quando se utiliza diluente com álcool benzílico, a solução pode ser utilizada em até 7 dias, no entanto, para doses não superiores a 10 mg/m2, devendo ser reconstituída em água estéril para injeção, USP, e ser utilizada imediatamente. Devido ao cálcio contido na solução de leucovorina, não mais do que 160 miligramas deve ser administrada por via endovenosa por minuto (16 ml de uma solução de 10 mg/ml ou 8 ml de uma solução de 20 mg/ml por minuto). Medicações de uso parenteral devem ser inspecionadas visualmente quanto a partículas e descoloração antes da administração, sempre que a solução e o frasco assim o permitirem. - Superdosagem: quantias excessivas de leucovorina podem anular o efeito quimioterápico dos antagonistas do ácido fólico.

Precauções

geral: a administração parenteral é preferível à oral se houver possibilidade de vômitos ou absorção inadequada de leucovorina. A leucovorina não tem ação em outros efeitos tóxicos do MTX como a nefrotoxicidade resultante da droga e/ou precipitação de metabólitos no rim. Uma vez que a leucovorina aumenta a toxicidade do fluoruracila na terapia combinada (leucovorina/5-fluoruracila) para câncer colorretal avançado, o tratamento deve ser feito sob a supervisão de médico experiente no uso de agentes antineoplásicos. O tratamento deve ser particularmente cuidadoso em pacientes idosos ou debilitados com câncer colorretal, tendo em vista o maior risco de efeitos tóxicos graves. Testes laboratoriais: pacientes em tratamento com leucovorina/5-fluoruracila devem ter hemograma com diferencial e contagem de plaquetas antes do início de cada ciclo. Durante os dois primeiros ciclos estes exames deverão ser realizados semanalmente, e depois uma vez a cada ciclo. Eletrólitos e testes de função hepática devem ser avaliados antes de cada ciclo. Modificações na dosagem do fluoruracila devem ser instituídas de acordo com a gravidade dos efeitos tóxicos: diarréia ou estomatite moderada: leucócitos/mm3 (nadir): 1.000-1.900; plaquetas/mm3 (nadir): 25-75.000; 5-FU (dose): redução de 20%. Diarréia e/ou estomatite severa: leucócitos/mm3 (nadir): < 1.000; plaquetas/mm3 (nadir): < 25.000; 5-FU (dose): redução de 30%. Se não ocorrer toxicidade, a dose de 5-fluoruracila pode aumentar em 10%. O tratamento deve ser suspenso até que os leucócitos atinjam níveis de 4.000/mm3 e as plaquetas 130.000/mm3. Se as contagens sanguíneas não alcançarem estes níveis em 2 semanas, o tratamento deverá ser interrompido. Os pacientes devem ser acompanhados por exame físico antes de cada ciclo de tratamento e por exames radiológicos apropriados, quando necessário. O tratamento deve ser interrompido quando há clara evidência de progressão tumoral. - Uso durante a gravidez: efeitos teratogênicos: não foram realizados estudos em animais de laboratório, não se sabendo se a leucovorina pode causar danos ao feto ou se pode afetar a capacidade de reprodução. A leucovorina deve ser administrada a mulheres grávidas somente se absolutamente necessário. - Uso durante a lactação: não se sabe se esta droga é excretada no leite humano. Em virtude de muitas drogas serem excretadas no leite materno, deve-se tomar cuidado quando a leucovorina for administrada durante a lactação. - Interações medicamentosas: o ácido fólico em grandes quantidades pode interferir com o efeito antiepiléptico do fenobarbital, da fenitoína e da primidona, aumentando a frequência de crises em crianças susceptíveis. Estudos preliminares em animais e em humanos têm demonstrado que pequenas quantidades de leucovorina, administrada por via sistêmica, penetram no líquido cérebro-espinhal primariamente como 5-metiltetraidrofolato e, nos humanos, em concentrações bem menores do que usualmente observadas de metotrexato após administração intratecal. Mas, altas doses podem reduzir a eficácia do metotrexato administrado por via intratecal. A leucovorina pode aumentar a toxicidade da 5-fluoruracila.

Reações adversas

sensibilização alérgica, incluindo reações tipo anafiláticas e urticária, tem sido descrita, tanto com a administração oral quanto parenteral. Nenhuma outra reação adversa tem sido atribuída ao uso isolado de leucovorina.

Contra-Indicações

leucovorina é inadequada na anemia perniciosa e outras anemias megaloblásticas secundárias à falta de vitamina B12. Pode ocorrer remissão hematológica enquanto manifestações neurológicas continuam a progredir. - Atenção: no tratamento da superdosagem de antagonistas do ácido fólico, a leucovorina deve ser administrada o mais rápido possível, porque quanto maior for o intervalo de tempo menor será a eficácia da leucovorina. A monitoração da concentração sérica do metotrexato (MTX) é essencial para se determinar a dose ideal e a duração do tratamento com leucovorina. Retardo na excreção de MTX pode ser causado por acúmulo de fluido no terceiro espaço (ascite, derrame pleural), insuficiência renal ou hidratação inadequada. Nestas circunstâncias, altas doses de leucovorina ou administração prolongada são indicadas. Doses superiores àquelas recomendadas para uso oral devem ser administradas por via endovenosa. Devido à presença do álcool benzílico em certos diluentes utilizados na leucovorina cálcica injetável, quando doses maiores do que 10 mg/m2 são administradas, a leucovorina cálcica injetável deve ser reconstituída com água estéril própria para injeção, USP e usada imediatamente. Em virtude da presença de cálcio na solução de leucovorina, não mais do que 160 miligramas de leucovorina deve ser injetada por via endovenosa por minuto (16 ml de uma solução a 10 mg/ml ou 8 ml de uma solução a 20 mg/ml por minuto). A leucovorina pode aumentar a toxicidade do 5-fluoruracila. Quando estas drogas são administradas concomitantemente na terapia paliativa do câncer colorretal avançado, a dose de 5-fluoruracila deve ser menor do que a habitualmente utilizada. Embora os efeitos tóxicos observados em pacientes tratados com leucovorina e 5-fluoruracila sejam qualitativamente semelhantes aos observados naqueles tratados apenas com 5-fluoruracila, a toxicidade gastrintestinal (particularmente estomatite e diarréia) e mais frequente e pode ser mais grave e/ou prolongada. A terapia com leucovorina/5-fluoruracila não pode ser instituída ou continuada em pacientes com qualquer sintoma de toxicidade gastrintestinal, até sua completa remissão. Pacientes com diarréia devem ser cuidadosamente observados até a completa resolução do quadro clínico, uma vez que deterioração clínica rápida levando à morte pode ocorrer. Em outro estudo utilizando altas doses semanais de 5-FU e leucovorina, observou-se que os pacientes mais idosos e/ou debilitados apresentaram maior risco de toxicidade gastrintestinal grave.

Indicações

após o uso de altas doses de metotrexato na terapia do osteossarcoma. A terapia com Leucovorin injetável é indicada para diminuir a toxicidade e amenizar os efeitos adversos dos antagonistas do ácido fólico, como o metotrexato, na terapia citotóxica; quando da eliminação diminuída do metotrexato e na superdosagem acidental. O Leucovorin injetável é indicado no tratamento da anemia megaloblástica consequente à deficiência de ácido fólico quando a terapia por via oral não é possível de ser utilizada. É também indicado na associação com 5-fluoruracila (5-FU) no tratamento paliativo de pacientes em estádio avançado de carcinoma colorretal, prolongando a sobrevida.

Apresentação

cartucho com frasco-ampola com 50 miligramas

Laboratório

Wyeth Labs. Wyeth Whitehall RUA ALEXANDRE DUMAS, 2200 SAO PAULO/SP - CEP: 04717910 Tel: (011 )525-0700 Site: http://www.ahp.com.br/

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