METHOTREXATE - Bula

METHOTREXATE



METHOTREXATE

Composição

CADA COMPRIMIDO CONTEM METOTREXATO SODICO EQUIVALENTE A 2,5 MG DE METOTREXATO. CADA ML DE SOLUCAO CONTEM METOTREXATO SODICO EQUIVALENTE A 25 MG DE METOTREXATO.

Posologia e Administração

DOENCAS NEOPLASICAS: A ADMINISTRACAO ORAL NA FORMA DE COMPRIMIDOS E FREQUENTEMENTE PREFERIDA QUANDO DOSES BAIXAS ESTAO SENDO ADMINISTRADAS, UMA VEZ QUE A ABSORCAO E RAPIDA E NIVEIS SERICOS EFETIVOS SAO OBTIDOS. METOTREXATO SODICO INJETAVEL PODE SER ADMINISTRADO POR VIA INTRAMUSCULAR, ENDOVENOSA, INTRA-ARTERIAL OU INTRATECAL. ENTRETANTO, FORMULACAO QUE CONTEM ALCOOL BENZILICO COMO CONSERVANTE NAO PODE SER UTILIZADO POR VIA INTRATECAL OU EM TERAPIA COM DOSES ALTAS. OS PRODUTOS PARENTERAIS DEVEM SER INSPECIONADOS VISUALMENTE QUANTO A PARTICULAS E DESCOLORACAO ANTES DA ADMINISTRACAO, SEMPRE QUE A SOLUCAO E O FRASCO ASSIM O PERMITIREM. CORIOCARCINOMA E DOENCAS TROFOBLASTICAS SIMILARES: O METOTREXATO E ADMINISTRADO POR VIA ORAL OU INTRAMUSCULAR EM DOSES DE 15 A 30 MG DIARIAMENTE POR 5 DIAS. TAIS CICLOS SAO, NORMALMENTE, REPETIDOS TRES A CINCO VEZES, COM PERIODOS DE DESCANSO DE 1 OU MAIS SEMANAS INTERCALADAS ENTRE OS CICLOS ATE QUE QUALQUER DOS SINTOMAS TOXICOS QUE SE MANIFESTARAM CESSEM. A EFICACIA DA TERAPIA E NORMALMENTE AVALIADA POR ANALISE QUANTITATIVA DE GONADOTROFINA CORIONICA (HCG) EM URINA DE 24 HORAS, QUE DEVE VOLTAR AO NORMAL OU ESTAR MENOR DO QUE 50 UI/24 HORAS APOS O TERCEIRO OU QUARTO CURSO E, NORMALMENTE, SER SEGUIDA POR COMPLETA RESOLUCAO DAS LESOES MENSURAVEIS EM 4 A 6 SEMANAS. UM A DOIS CURSOS DE METOTREXATO APOS A NORMALIZACAO DA HCG E, NORMALMENTE, RECOMENDADO. ANTES DE CADA CURSO DA DROGA UMA AVALIACAO CLINICA CUIDADOSA E ESSENCIAL. TERAPIA CICLICA ASSOCIADA A OUTRAS DROGAS ANTINEOPLASICAS TEM SIDO DESCRITA COMO SENDO UTIL. UMA VEZ QUE A MOLA HIDATIFORME PODE PRECEDER O CORIOCARCINOMA, QUIMIOTERAPIA COM METOTREXATO TEM SIDO RECOMENDADA. CORIOADENOMA INVASIVO E CONSIDERADO COMO UMA FORMA INVASIVA DE MOLA HIDATIFORME. O METOTREXATO E ADMINISTRADO NESTE ESTADIO DE DOENCA EM DOSES SIMILARES AQUELAS RECOMENDADAS PARA CORIOCARCINOMA. LEUCEMIA: LEUCEMIA LINFOBLASTICA AGUDA EM CRIANCAS E JOVENS ADOLESCENTES E A MAIS RESPONSIVA, NO PRESENTE, A QUIMIOTERAPIA. EM ADULTOS JOVENS E MAIS VELHOS, A REMISSAO CLINICA E MAIS DIFICIL DE SE OBTER E RECIDIVA PRECOCE E MAIS COMUM. O METOTREXATO COMO DROGA UNICA OU EM ASSOCIACAO COM ESTEROIDES FOI USADO, INICIALMENTE, PARA INDUCAO DE REMISSAO NAS LEUCEMIAS LINFOBLASTICAS AGUDAS. MAIS RECENTEMENTE, TERAPIA COM CORTICOSTEROIDES, EM ASSOCIACAO COM OUTRAS DROGAS ANTILEUCEMICAS OU EM ASSOCIACOES CICLICAS COM METOTREXATO, PARECE CAUSAR REMISSOES RAPIDAS E EFICAZES. QUANDO PARA INDUCAO, UTILIZA-SE O METOTREXATO EM DOSES DE 3,3 MG/M2 EM ASSOCIACAO COM 60 MG/M2 DE PREDNISONA, ADMINISTRADOS DIARIAMENTE, PRODUZINDO REMISSAO EM 50% DOS PACIENTES TRATADOS, NORMALMENTE DENTRO DE UM PERIODO DE 4 A 6 SEMANAS. O METOTREXATO EM ASSOCIACAO A OUTROS AGENTES PARECE SER A DROGA DE ESCOLHA PARA GARANTIR A MANUTENCAO DA REMISSAO INDUZIDA POR DROGA. QUANDO A REMISSAO E ALCANCADA E OS CUIDADOS DE SUPORTE PRODUZIRAM MELHORA CLINICA GERAL, A TERAPIA DE MANUTENCAO E INICIADA, COMO SEGUE: METOTREXATO E ADMINISTRADO DUAS VEZES NA SEMANA VIA ORAL OU INTRAMUSCULAR EM DOSES SEMANAIS TOTAIS DE 30 MG/M2. TAMBEM, TEM SIDO ADMINISTRADO EM DOSES DE 2,5 MG/KG POR VIA ENDOVENOSA A CADA 14 DIAS. CASO OCORRA RECIDIVA, A REINDUCAO DA REMISSAO PODE SER OBTIDA PELA REPETICAO DO REGIME DE INDUCAO INICIAL. UMA VARIEDADE DE ASSOCIACAO DE QUIMIOTERAPICOS TEM SIDO USADA, TANTO PARA INDUCAO QUANTO PARA A TERAPIA DE MANUTENCAO, EM LEUCEMIA LINFOBLASTICA AGUDA. OS MEDICOS DEVEM FAMILIARIZAR-SE COM OS NOVOS AVANCOS NA TERAPIA ANTILEUCEMICA. LEUCEMIA MENINGEA: NO TRATAMENTO OU PROFILAXIA DE LEUCEMIA MENINGEA, O METOTREXATO DEVE SER ADMINISTRADO POR VIA INTRATECAL. O METOTREXATO, SEM CONSERVANTE, E DILUIDO A UMA CONCENTRACAO DE 1 MG/ML EM MEIO ESTERIL ADEQUADO, SEM CONSERVANTE, COMO CLORETO DE SODIO INJETAVEL A 0,9%, USP. O VOLUME DO FLUIDO CEREBRO-ESPINHAL DEPENDE DA IDADE E NAO DA AREA DA SUPERFICIE CORPOREA. O FLUIDO CEREBRO-ESPINHAL AO NASCIMENTO E 40% DO VOLUME ADULTO, E ALCANCA O VOLUME ADULTO APOS VARIOS ANOS. RELATOU-SE QUE A ADMINISTRACAO DE METOTREXATO POR VIA INTRATECAL NA DOSE DE 12 MG/M2 (MAXIMO DE 15 MG) RESULTOU EM BAIXAS CONCENTRACOES DE METOTREXATO NO FLUIDO CEREBRO-ESPINHAL E REDUZIDA EFICACIA EM CRIANCAS, E ALTAS CONCENTRACOES E NEUROTOXICIDADE EM ADULTOS. O REGIME DE POSOLOGIA A SEGUIR BASEIA-SE NA IDADE E NAO NA AREA DE SUPERFICIE CORPOREA. MENOS QUE 1 ANO: 6 MG; 1 ANO: 8 MG; 2 ANOS: 10 MG; 3 ANOS OU MAIS: 12 MG. EM UM ESTUDO COM PACIENTES COM MENOS DE 40 ANOS, ESTA POSOLOGIA PARECE RESULTAR EM CONCENTRACOES DE METOTREXATO NO FLUIDO CEREBRO-ESPINHAL MAIS CONSISTENTES COM MENOR NEUROTOXICIDADE. OUTRO ESTUDO EM CRIANCAS COM LEUCEMIA LINFOCITICA AGUDA COMPAROU ESTE REGIME A UMA DOSE DE 12 MG/M2 (MAXIMO DE 15 MG). UMA REDUCAO SIGNIFICATIVA NA TAXA DE RECIDIVA NO SISTEMA NERVOSO CENTRAL FOI OBSERVADA NO GRUPO CUJA DOSE FOI BASEADA NA IDADE. UMA VEZ QUE O VOLUME E A QUANTIDADE DE TROCAS DO FLUIDO CEREBRO-ESPINHAL PODE DIMINUIR COM A IDADE, UMA REDUCAO DE DOSE PODE ESTAR INDICADA EM PACIENTES IDOSOS. PARA O TRATAMENTO DE LEUCEMIA MENINGEA, O METOTREXATO INTRATECAL PODE SER DADO A INTERVALOS DE 2 A 5 DIAS. ENTRETANTO, A ADMINISTRACAO EM INTERVALOS MENORES DE UMA SEMANA PODE RESULTAR EM AUMENTO DE TOXICIDADE SUBAGUDA. O METOTREXATO E ADMINISTRADO ATE QUE A CONTAGEM DE CELULAS DO FLUIDO CEREBRO-ESPINHAL RETORNE AO NORMAL. NESTE PONTO, UMA DOSE ADICIONAL E ACONSELHAVEL. PARA PROFILAXIA DA LEUCEMIA MENINGEA, A POSOLOGIA E A MESMA DO TRATAMENTO, EXCETO PELOS INTERVALOS DE ADMINISTRACAO. A ESTE RESPEITO, E ACONSELHAVEL QUE O MEDICO CONSULTE A LITERATURA MEDICA. EFEITOS COLATERAIS INTRATAVEIS PODEM OCORRER COM QUALQUER INFUSAO INTRATECAL E SAO NORMALMENTE DE CARATER NEUROLOGICO. GRANDES DOSES PODEM CAUSAR CONVULSOES. O METOTREXATO ADMINISTRADO POR VIA INTRATECAL APARECE DE FORMA SIGNIFICANTE NA CIRCULACAO SISTEMICA E PODE CAUSAR EFEITOS TOXICOS SISTEMICOS. PORTANTO, TERAPIA ANTILEUCEMICA SISTEMICA COM A DROGA DEVE SER APROPRIADAMENTE AJUSTADA OU INTERROMPIDA. ENVOLVIMENTO LEUCEMICO FOCAL DO FLUIDO CEREBRO-ESPINHAL PODE NAO RESPONDER A QUIMIOTERAPIA INTRATECAL E O MELHOR TRATAMENTO E A RADIOTERAPIA. LINFOMAS: NO TUMOR DE BURKITT, ESTADIOS I E II, O METOTREXATO TEM PRODUZIDO PROLONGADAS REMISSOES EM ALGUNS CASOS. A POSOLOGIA RECOMENDADA E DE 10 A 25 MG VIA ORAL POR 4 A 8 DIAS. NO ESTADIO III, O METOTREXATO E COMUMENTE ADMINISTRADO CONCOMITANTEMENTE A OUTROS AGENTES ANTITUMORAIS. O TRATAMENTO EM TODOS OS ESTADIOS NORMALMENTE E COMPOSTO POR VARIOS CICLOS DA DROGA, INTERCALADOS COM 7 A 10 DIAS DE REPOUSO. LINFOSSARCOMAS NO ESTADIO III PODEM RESPONDER A TERAPIA DE DROGAS ASSOCIADAS AO METOTREXATO EM DOSES DIARIAS DE 0,625 A 2,5 MG/KG POR DIA. MICOSES FUNGICAS: A TERAPIA COM METOTREXATO PARECE PRODUZIR REMISSAO CLINICA EM METADE DOS CASOS TRATADOS. A POSOLOGIA USUAL E DE 2,5 A 10 MG DIARIAMENTE POR VIA ORAL POR SEMANAS OU MESES. OS NIVEIS DE DOSE DA DROGA, A REDUCAO OU SUSPENSAO DO TRATAMENTO, DEPENDEM DA CLINICA DO PACIENTE E DA MONITORACAO HEMATOLOGICA. O METOTREXATO, TAMBEM, TEM SIDO ADMINISTRADO POR VIA INTRAMUSCULAR NAS DOSES DE 50 MG UMA VEZ POR SEMANA OU 25 MG DUAS VEZES POR SEMANA. OSTEOSSARCOMA: UM REGIME QUIMIOTERAPICO ADJUVANTE EFICAZ REQUER A ADMINISTRACAO DE VARIOS AGENTES QUIMIOTERAPICOS CITOTOXICOS. ALEM DE METOTREXATO EM ALTAS DOSES COM LEUCOVORINA, PODE-SE INCLUIR DOXORUBICINA, CISPLATINA E A ASSOCIACAO DE BLEOMICINA, CICLOFOSFAMIDA E DACTINOMICINA EM DOSES E ESQUEMA APRESENTADO NO ESQUEMA A SEGUIR. A DOSE INICIAL PARA O TRATAMENTO COM ALTAS DOSES DE METOTREXATO E DE 12 G/M2. SE ESTA DOSE NAO FOR SUFICIENTE PARA PRODUZIR NIVEL SERICO DE PICO DE 1.000 MICROMOLAR (10 \UP4 -3 MOL/L) DE METOTREXATO AO FINAL DA INFUSAO, A DOSE PODE SER AUMENTADA PARA 15 G/M2 NOS TRATAMENTOS SUBSEQUENTES. SE O PACIENTE ESTIVER VOMITANDO OU NAO TOLERAR A MEDICACAO ORAL, LEUCOVORINA E ADMINISTRADA POR VIA ENDOVENOSA OU INTRAMUSCULAR NA MESMA DOSE E ESQUEMA. METOTREXATO: 12 G/M2 IV COMO INFUSAO DE 4 HORAS (DOSE INICIAL); 4, 5, 6, 7, 11, 12, 15, 16, 29, 30, 44 E 45 SEMANAS DE TRATAMENTO APOS CIRURGIA. LEUCOVORINA: 15 MG ORALMENTE A CADA 6 HORAS POR 10 DOSES, INICIANDO 24 HORAS APOS O INICIO DA INFUSAO DE METOTREXATO. *DOXORUBICINA COMO DROGA UNICA: 30 MG/M2/DIA IV X 3 DIAS; 8 E 17 SEMANAS DE TRATAMENTO APOS CIRURGIA. *DOXORUBICINA: 50 MG/M2 IV; 20, 23, 33 E 36 SEMANAS DE TRATAMENTO APOS CIRURGIA. *CISPLATINA: 100 MG/M2 IV; 20, 23, 33 E 36 SEMANAS DE TRATAMENTO APOS CIRURGIA. *BLEOMICINA: 15 UNIDADES/M2 IV X 2 DIAS; 2, 13, 26, 39 E 42 SEMANAS DE TRATAMENTO APOS CIRURGIA. *CICLOFOSFAMIDA: 600 MG/M2 IV X 2 DIAS; 2, 13, 26, 39 E 42 SEMANAS DE TRATAMENTO APOS CIRURGIA. *DACTINOMICINA: 0,6 MG/M2 IV X 2 DIAS; 2, 13, 26, 39 E 42 SEMANAS DE TRATAMENTO APOS CIRURGIA. *VEJA CADA RESPECTIVA BULA PARA INFORMACOES DE POSOLOGIAS COMPLETAS. MODIFICACOES NA POSOLOGIA PODEM SER NECESSARIAS DEVIDO A TOXICIDADE INDUZIDA PELA DROGA. QUANDO DOSES MAIS ALTAS DE METOTREXATO FOREM ADMINISTRADAS, AS SEGUINTES DIRETRIZES DE SEGURANCA DEVEM SER OBSERVADAS COM CUIDADO: DIRETRIZES PARA TERAPIA COM METOTREXATO E LEUCOVORINA: A ADMINISTRACAO DE METOTREXATO DEVE SER RETARDADA ATE A RECUPERACAO SE: CONTAGEM DE LEUCOCITOS < 1.500/MCL; CONTAGEM DE NEUTROFILOS < 200/MCL; CONTAGEM DE PLAQUETAS < 75.000/MCL; NIVEL SERICO DE BILIRRUBINA > 1,2 MG/DL; NIVEL DE TGO > 450 U; MUCOSITE ESTIVER PRESENTE, ATE HAVER EVIDENCIA DE CICATRIZACAO; DERRAME PLEURAL PERSISTENTE ESTIVER PRESENTE, DEVE SER DRENADO ANTES DA ADMINISTRACAO DA DROGA. FUNCAO RENAL ADEQUADA DEVE SER DOCUMENTADA: A CREATININA SERICA DEVE ESTAR NORMAL E A DEPURACAO DE CREATININA DEVE SER MAIOR DO QUE 60 ML/MIN., ANTES DO INICIO DA TERAPIA. A CREATININA SERICA DEVE SER MEDIDA ANTES DE CADA CICLO SUBSEQUENTE DA TERAPIA. SE A CREATININA SERICA AUMENTOU 50% OU MAIS COMPARADA AO VALOR ANTERIOR, A DEPURACAO DE CREATININA DEVE SER MEDIDA E DOCUMENTADA COMO SENDO MAIOR DO QUE 60 ML/MIN. (MESMO SE A CREATININA SERICA AINDA ESTIVER DENTRO DA VARIACAO NORMAL). OS PACIENTES DEVEM SER BEM HIDRATADOS E DEVEM SER TRATADOS COM BICARBONATO DE SODIO PARA ALCALINIZACAO URINARIA: ADMINISTRAR 1.000 ML/M2 DE FLUIDO ENDOVENOSO POR 6 HORAS ANTES DO INICIO DA ADMINISTRACAO DE METOTREXATO. HIDRATACAO CONTINUA DE 125 ML/M2/H (3 L/M2/DIA) DURANTE A INFUSAO DE METOTREXATO E APOS 2 DIAS. ALCALINIZAR A URINA PARA MANTER O PH ACIMA DE 7,0 DURANTE TERAPIA COM METOTREXATO E LEUCOVORINA CALCICA. ESTA PODE SER CONSEGUIDA PELA ADMINISTRACAO DE BICARBONATO DE SODIO POR VIA ORAL OU POR SOLUCAO ENDOVENOSA EM SEPARADO. NIVEL DE CREATININA SERICA E METOTREXATO 24 HORAS APOS O INICIO DE METOTREXATO E, PELO MENOS, UMA VEZ POR DIA ATE QUE O NIVEL DE METOTREXATO ESTEJA ABAIXO DE 5 X 10 \UP4 -8 MOL/L (0,05 MICROMOLAR). O ESQUEMA A SEGUIR FORNECE AS DIRETRIZES PARA A POSOLOGIA DE LEUCOVORINA CALCICA BASEADA NOS NIVEIS SERICOS DE METOTREXATO. ESQUEMA DE ``RESGATE'' COM LEUCOVORINA APOS TRATAMENTO COM DOSES ALTAS DE METOTREXATO: ELIMINACAO NORMAL DE METOTREXATO: NIVEL SERICO DE METOTREXATO DE APROXIMADAMENTE 10 MICROMOLAR 24 HORAS APOS A ADMINISTRACAO, 1 MICROMOLAR APOS 48 HORAS E MENOS DE 0,2 MICROMOLAR APOS 72 HORAS; DOSES DE LEUCOVORINA E DURACAO DO TRATAMENTO: 15 MG VO, IM OU EV A CADA 6 HORAS POR 60 HORAS (10 DOSES INICIANDO 24 HORAS APOS O INICIO DA INFUSAO DE METOTREXATO). ELIMINACAO DIMINUIDA TARDIA DE METOTREXATO: NIVEL SERICO DE METOTREXATO PERMANECENDO ACIMA DE 0,2 MICROMOLAR APOS 72 HORAS E MAIS DE 0,05 MICROMOLAR APOS 96 HORAS DA ADMINISTRACAO; DOSES DE LEUCOVORINA E DURACAO DO TRATAMENTO: 15 MG VO, IM OU EV ATE O NIVEL DO METOTREXATO ESTAR MENOR DO QUE 0,05 MICROMOLAR. ELIMINACAO DIMINUIDA PRECOCE DE METOTREXATO E/OU EVIDENCIA DE DOENCA RENAL AGUDA: NIVEL SERICO DE METOTREXATO DE 50 MICROMOLAR OU MAIS APOS 24 HORAS OU 5 MICROMOLAR OU MAIS 48 HORAS APOS A ADMINISTRACAO OU UM AUMENTO IGUAL OU SUPERIOR A 100% NOS NIVEIS SERICOS DE CREATININA 24 HORAS APOS A ADMINISTRACAO DE METOTREXATO (EX. UM AUMENTO DE 0,5 MG/DL PARA UM NIVEL DE 1,0 MG/DL OU MAIS); DOSES DE LEUCOVORINA E DURACAO DO TRATAMENTO: 150 MG EV A CADA 3 HORAS, ATE O NIVEL DE METOTREXATO SER MENOR DO QUE 1 MICROMOLAR; EM SEGUIDA 15 MG EV A CADA 3 HORAS ATE QUE O NIVEL DO METOTREXATO SEJA MENOR DO QUE 0,05 MICROMOLAR. OS PACIENTES COM ELIMINACAO PRECOCE DE METOTREXATO RETARDADA, PROVAVELMENTE DESENVOLVERAO INSUFICIENCIA RENAL OLIGURICA NAO-REVERSIVEL. ALEM DA TERAPIA APROPRIADA COM LEUCOVORINA, ESTES PACIENTES NECESSITAM DE HIDRATACAO CONTINUA E ALCALINIZACAO URINARIA E MONITORACAO HIDROELETROLITICA ATE QUE NIVEL SERICO DE METOTREXATO TENHA CAIDO ABAIXO DE 0,05 MICROMOLAR E A INSUFICIENCIA RENAL REVERTIDA. ALGUNS PACIENTES TERAO ANORMALIDADES NA ELIMINACAO DE METOTREXATO OU NA FUNCAO RENAL APOS ADMINISTRACAO DE METOTREXATO, QUE SAO SIGNIFICANTES, NO ENTANTO, MENOS SEVERAS DO QUE AS DESCRITAS NO QUADRO ACIMA. ESTAS ANORMALIDADES PODEM, OU NAO, ESTAR ASSOCIADAS A TOXICIDADE CLINICA SIGNIFICANTE. SE SIGNIFICANTE TOXICIDADE CLINICA FOR OBSERVADA, A TERAPIA COM LEUCOVORINA DEVE SER ESTENDIDA POR UM PERIODO ADICIONAL DE 24 HORAS (TOTAL DE 14 DOSES EM 84 HORAS) EM CICLOS SUBSEQUENTES DE TERAPIA. A POSSIBILIDADE DE QUE O PACIENTE ESTEJA TOMANDO OUTRAS MEDICACOES QUE INTERAJAM COM O METOTREXATO (EX. MEDICACOES QUE POSSAM INTERFERIR COM A LIGACAO DO METOTREXATO A ALBUMINA SERICA, OU ELIMINACAO) SEMPRE DEVE SER CONSIDERADA QUANDO ANORMALIDADES LABORATORIAIS OU TOXICIDADES CLINICAS SAO OBSERVADAS. PSORIASE E ARTRITE REUMATOIDE: O PACIENTE DEVE SER COMPLETAMENTE INFORMADO SOBRE OS RISCOS ENVOLVIDOS E DEVE ESTAR SOB CONSTANTE SUPERVISAO MEDICA (VEJA PRECAUCOES). AVALIACAO HEMATOLOGICA, DA FUNCAO HEPATICA, RENAL E PULMONAR DEVE SER FEITA PELA HISTORIA, EXAME FISICO E LABORATORIAL ANTES DO INICIO, PERIODICAMENTE, DURANTE E ANTES DE REINSTITUIR A TERAPIA COM METOTREXATO (VEJA PRECAUCOES). MEDIDAS APROPRIADAS DEVEM SER TOMADAS PARA IMPEDIR A CONCEPCAO DURANTE A TERAPIA COM METOTREXATO (VEJA PRECAUCOES E CONTRAINDICACOES). TODOS OS ESQUEMAS DEVEM SER INDIVIDUALMENTE ACERTADOS PARA CADA PACIENTE. UMA DOSE-TESTE INICIAL PODE SER ADMINISTRADA ANTES DO ESQUEMA REGULAR DE POSOLOGIA PARA DETECTAR ALGUMA SENSIBILIDADE MAIOR PARA EFEITOS ADVERSOS (VEJA REACOES ADVERSAS). DEPRESSAO MEDULAR MAXIMA NORMALMENTE OCORRE ENTRE 7 E 10 DIAS. PSORIASE: ESQUEMAS DE DOSE INICIAL RECOMENDADOS: DOSE ORAL, IM OU EV UNICA SEMANAL: 10 A 25 MG POR SEMANA ATE RESPOSTA ADEQUADA SER ALCANCADA. ESQUEMA DE DOSE ORAL FRACIONADA: 2,5 MG A CADA 12 HORAS POR TRES DOSES. AS POSOLOGIAS EM CADA ESQUEMA PODEM SER GRADUALMENTE AJUSTADAS PARA ALCANCAR RESPOSTA CLINICA OTIMA; DOSE DE 30 MG/SEMANA NAO DEVE, COMUMENTE, SER EXCEDIDO. UMA VEZ ATINGIDA A RESPOSTA CLINICA OTIMA, CADA ESQUEMA DE POSOLOGIA DEVE SER REDUZIDO PARA A MENOR QUANTIDADE DE DROGA E COM PERIODO DE DESCANSO MAIS LONGO POSSIVEL. O USO DO METOTREXATO PODE PERMITIR O RETORNO PARA A TERAPIA TOPICA CONVENCIONAL, QUE DEVE SER ENCORAJADA. ARTRITE REUMATOIDE: ESQUEMAS RECOMENDADOS DE DOSE INICIAL: DOSE ORAL UNICA DE 7,5 MG UMA VEZ POR SEMANA. POSOLOGIA ORAL FRACIONADA DE 2,5 MG A CADA 12 HORAS POR TRES DOSES ADMINISTRADAS COMO UM CICLO UMA VEZ POR SEMANA. AS POSOLOGIAS DE CADA ESQUEMA DEVEM SER AJUSTADAS GRADUALMENTE PARA ALCANCAREM UMA RESPOSTA OTIMA, MAS NAO DEVEM EXCEDER, NORMALMENTE, UMA DOSE SEMANAL TOTAL DE 20 MG. EXPERIENCIA LIMITADA MOSTRA UM AUMENTO SIGNIFICANTE NA INCIDENCIA E SEVERIDADE DE REACOES TOXICAS SERICAS, ESPECIALMENTE DEPRESSAO MEDULAR, COMO DOSES MAIORES DO QUE 20 MG/SEMANA. UMA VEZ ALCANCADA RESPOSTA CLINICA, CADA ESQUEMA POSOLOGICO DEVE SER REDUZIDO, PARA A MENOR DOSE EFETIVA POSSIVEL. A RESPOSTA TERAPEUTICA NORMALMENTE COMECA EM 3 A 6 SEMANAS E O PACIENTE PODE CONTINUAR A MELHORAR POR OUTRAS 12 SEMANAS OU MAIS. A DURACAO OTIMA DA TERAPIA E DESCONHECIDA. DADOS LIMITADOS DISPONIVEIS DE ESTUDOS A LONGO PRAZO INDICAM QUE A MELHORA CLINICA INICIAL E MANTIDA POR PELO MENOS 2 ANOS COM A MANUTENCAO DA TERAPIA. QUANDO O METOTREXATO E INTERROMPIDO A ARTRITE NORMALMENTE PIORA DENTRO DE 3 A 6 SEMANAS. MANUSEIO E ELIMINACAO: PROCEDIMENTOS DE MANUSEIO E ELIMINACAO APROPRIADOS DE DROGAS ANTICANCERIGENAS DEVEM SER CONSIDERADOS. VARIAS RECOMENDACOES SOBRE ESTE ASSUNTO FORAM PUBLICADAS. NAO HA CONSENSO DE QUE TODOS OS PROCEDIMENTOS RECOMENDADOS NAS RECOMENDACOES SEJAM NECESSARIOS OU APROPRIADOS. METHOTREXATE SOLUCAO INJETAVEL (METOTREXATO SODICO INJETAVEL, ISOTONICO, SEM CONSERVANTE, SOMENTE PARA DOSE UNICA): SE DESEJAR, A SOLUCAO PODE SER MAIS FACILMENTE DILUIDA IMEDIATAMENTE ANTES DO USO EM UM MEIO ESTERIL APROPRIADO, SEM CONSERVANTE, COMO SOLUCAO DE DEXTROSE 5%, USP OU CLORETO DE SODIO INJETAVEL, USP. - CONDUTA NA SUPERDOSAGEM: LEUCOVORINA E INDICADA PARA DIMINUIR A TOXICIDADE E CIRCULAR O EFEITO DE SUPERDOSAGENS DE METOTREXATO ADMINISTRADAS INADVERTIDAMENTE. A ADMINISTRACAO DA LEUCOVORINA DEVE SER INICIADA O MAIS BREVE POSSIVEL. A MEDIDA QUE O INTERVALO DE TEMPO ENTRE A ADMINISTRACAO DE METOTREXATO E INICIO DA LEUCOVORINA AUMENTA, A EFICACIA DA LEUCOVORINA EM ANULAR A TOXICIDADE DIMINUI. A MONITORACAO DAS CONCENTRACOES SERICAS DE METOTREXATO E ESSENCIAL EM DETERMINAR A DOSE IDEAL E DURACAO DO TRATAMENTO COM LEUCOVORINA. EM CASOS DE SUPERDOSAGEM MACICA, HIDRATACAO E ALCALINIZACAO URINARIA PODEM SER NECESSARIAS PARA PREVENIR A PRECIPITACAO DE METOTREXATO E/OU DE SEUS METABOLITOS NOS TUBULOS RENAIS. NEM HEMODIALISE OU DIALISE PERITONEAL MELHORAM A ELIMINACAO DE METOTREXATO.

Precauções

GERAIS: METOTREXATO TEM POTENCIAL PARA TOXICIDADE SERIA (VEJA ATENCAO). A FREQUENCIA E A SEVERIDADE DOS EFEITOS TOXICOS PODEM ESTAR RELACIONADOS COM DOSE OU COM A FREQUENCIA DE ADMINISTRACAO, NO ENTANTO, EM TODAS AS DOSES FORAM OBSERVADOS EFEITOS ADVERSOS. COMO PODEM OCORRER A QUALQUER MOMENTO DURANTE A TERAPIA, E NECESSARIO ACOMPANHAR DE PERTO OS PACIENTES RECEBENDO METOTREXATO. A MAIORIA DAS REACOES ADVERSAS SAO REVERSIVEIS SE DETECTADAS NO INICIO. NA OCORRENCIA DE TAIS REACOES A DOSE DEVERA SER REDUZIDA OU O TRATAMENTO SER INTERROMPIDO, ASSOCIADA AS MEDIDAS APROPRIADAS, INCLUINDO-SE O USO DE LEUCOVORINA CALCICA SE NECESSARIO (VEJA CONDUTA NA SUPERDOSAGEM). SE A TERAPIA COM METOTREXATO FOR REINICIADA, DEVE SER INICIADA COM CAUTELA, CONSIDERANDO-SE A NECESSIDADE DE TRATAMENTO E COM ESPECIAL ATENCAO AS POSSIVEIS RECIDIVAS DE TOXICIDADE. INFORMACOES PARA O PACIENTE: OS PACIENTES DEVEM SER INFORMADOS SOBRE OS SINAIS E SINTOMAS PRECOCES DE TOXICIDADE E DA NECESSIDADE DE PROCURAR MEDICO IMEDIATAMENTE CASO ELES OCORRAM, ALEM DA NECESSIDADE DE ACOMPANHAMENTO PROFISSIONAL DE PERTO, INCLUINDO EXAMES LABORATORIAIS PERIODICOS. TANTO O MEDICO QUANTO O FARMACEUTICO DEVEM ENFATIZAR AO PACIENTE QUE A DOSE RECOMENDADA E ADMINISTRADA SEMANALMENTE EM ARTRITE REUMATOIDE E PSORIASE E QUE O USO DIARIO EQUIVOCADO DA DOSE RECOMENDADA PODE LEVAR A TOXICIDADE FATAL. OS PACIENTES DEVEM SER INFORMADOS DO BENEFICIO EM POTENCIAL E DOS RISCOS DO USO DO METOTREXATO. O RISCO DE EFEITOS NA REPRODUCAO DEVE SER DISCUTIDO COM OS PACIENTES (HOMENS OU MULHERES) QUE ESTEJAM FAZENDO USO DE METOTREXATO. EXAMES LABORATORIAIS: PACIENTES EM TERAPIA COM METOTREXATO DEVEM SER MONITORADOS DE PERTO PARA QUE OS EFEITOS TOXICOS SEJAM DETECTADOS RAPIDAMENTE. A AVALIACAO ANTES DO INICIO DA TERAPIA DEVE INCLUIR HEMOGRAMA, CONTAGEM DE PLAQUETAS, ENZIMAS HEPATICAS, AVALIACAO DA FUNCAO RENAL E RAIOS X DE TORAX. NA TERAPIA DA ARTRITE REUMATOIDE E PSORIASE, A MONITORACAO DESSES PARAMETROS E RECOMENDADA, COM EXAMES HEMATOLOGICOS PELO MENOS UMA VEZ POR MES E AVALIACAO DA FUNCAO RENAL E HEPATICA A CADA 1 OU 3 MESES. MONITORACAO MAIS FREQUENTE E, NORMALMENTE INDICADA DURANTE A TERAPIA ANTINEOPLASICA. DURANTE A DOSE INICIAL OU NA MUDANCA DE DOSE, OU DURANTE OS PERIODOS DE MAIOR RISCO DE NIVEIS SANGUINEOS ELEVADOS DE METOTREXATO (EX. DESIDRATACAO), MONITORACAO MAIS FREQUENTE TAMBEM E INDICADA. RELACAO ENTRE ALTERACAO NOS EXAMES DE FUNCAO HEPATICA E FIBROSE OU CIRROSE HEPATICA NAO FOI ESTABELECIDA. ANORMALIDADES TRANSITORIAS EM EXAMES DE AVALIACAO DE FUNCAO HEPATICA FORAM OBSERVADAS COM FREQUENCIA APOS A ADMINISTRACAO DE METOTREXATO, NAO HAVENDO NECESSIDADE, NORMALMENTE, PARA SE MODIFICAR A TERAPIA. PERSISTENTES ANORMALIDADES NESTES EXAMES ANTES DE NOVA DOSE E/OU DIMINUICAO DOS NIVEIS SERICOS DE ALBUMINA, PODEM SER INDICADORES DE SERIA TOXICIDADE HEPATICA E REQUEREM AVALIACAO. AVALIACAO DE FUNCAO PULMONAR PODE SER UTIL SE HOUVER SUSPEITA DE DOENCA PULMONAR INDUZIDA PELO METOTREXATO, ESPECIALMENTE SE AS CONDICOES NECESSARIAS ESTIVEREM DISPONIVEIS. A FARMACOLOGIA CLINICA DO METOTREXATO NAO TEM SIDO BEM ESTUDADA EM INDIVIDUOS IDOSOS. EM CONSEQUENCIA DA DIMINUICAO DA FUNCAO HEPATICA E RENAL, COMO TAMBEM MENORES DEPOSITOS DE FOLATOS NESTA POPULACAO, DOSES RELATIVAMENTE BAIXAS DEVEM SER CONSIDERADAS E ESTES PACIENTES DEVEM SER MONITORADOS DE PERTO QUANTO A SINAIS PREMATUROS DE TOXICIDADE. CARCINOGENESE, MUTAGENESE E DANO A FERTILIDADE: NENHUM ESTUDO CONTROLADO EM HUMANOS EXISTE QUANTO AO RISCO DE NEOPLASIA COM METOTREXATO. METOTREXATO FOI AVALIADO EM ALGUNS ESTUDOS ANIMAIS QUANTO AO POTENCIAL CARCINOGENICO COM RESULTADOS INCONCLUSIVOS. EMBORA EXISTA EVIDENCIA QUE O METOTREXATO CAUSE DANO CROMOSSOMICO EM CELULAS SOMATICAS DE ANIMAIS E NAS CELULAS DA MEDULA OSSEA EM HUMANOS, A SIGNIFICANCIA CLINICA PERMANECE INCERTA. A AVALIACAO DO POTENCIAL CARCINOGENICO DO METOTREXATO E COMPLICADA PELA CONFLITANTE EVIDENCIA DE AUMENTO NO RISCO DE CERTOS TUMORES NA ARTRITE REUMATOIDE. O BENEFICIO DEVE SER PESADO QUANTO AO RISCO EM POTENCIAL ANTES DO USO DO METOTREXATO COMO DROGA UNICA OU EM COMBINACAO COM OUTRAS, ESPECIALMENTE EM CRIANCAS E ADULTOS JOVENS. O METOTREXATO CAUSA EMBRIOTOXICIDADE, ABORTO E DEFEITOS FETAIS EM HUMANOS. TAMBEM HA RELATOS DE PREJUIZO A FERTILIDADE, OLIGOSPERMIA E DISFUNCAO MENSTRUAL EM HUMANOS, DURANTE A TERAPIA E POR PEQUENO PERIODO APOS O SEU TERMINO. USO DURANTE A GRAVIDEZ: VEJA CONTRAINDICACOES. LACTANTES: VEJA CONTRAINDICACOES. USO PEDIATRICO: SEGURANCA E EFICACIA EM CRIANCAS NAO FORAM ESTABELECIDAS A NAO SER EM QUIMIOTERAPIA DE CANCER. TOXICIDADE DO SISTEMA ORGANICO: GASTRINTESTINAL: SE VOMITO, DIARREIA OU ESTOMATITE OCORRER, O QUE PODE RESULTAR EM DESIDRATACAO, O METOTREXATO DEVE SER INTERROMPIDO ATE QUE OCORRA A RECUPERACAO. O METOTREXATO DEVE SER UTILIZADO COM EXTREMA CAUTELA NA PRESENCA DE ULCERA PEPTICA OU COLITE ULCERATIVA. HEMATOLOGICO: O METOTREXATO PODE DEPRIMIR A HEMATOPOIESE E CAUSAR ANEMIA, LEUCOPENIA E/OU TROMBOCITOPENIA. EM PACIENTES COM NEOPLASIA E DEFICIENCIA HEMATOPOIETICA PREEXISTENTE, A DROGA DEVE SER UTILIZADA COM CAUTELA, SE NECESSARIO. EM ESTUDOS CLINICOS CONTROLADOS EM ARTRITE REUMATOIDE (N = 128), LEUCOPENIA (LEUCOCITOS < 3000/MM3) FOI VISTA EM DOIS PACIENTES, TROMBOCITOPENIA (PLAQUETAS < 100.000/MM3) EM SEIS E PANCITOPENIA EM DOIS. NA PSORIASE E ARTRITE REUMATOIDE O METOTREXATO DEVE SER IMEDIATAMENTE INTERROMPIDO SE HOUVER QUEDA SIGNIFICANTE NAS CONTAGENS SANGUINEAS. NO TRATAMENTO DE DOENCAS NEOPLASICAS, O METOTREXATO NAO DEVE SER SUSPENSO SOMENTE SE O POTENCIAL BENEFICIO JUSTIFICAR O RISCO DA DEPRESSAO MEDULAR SEVERA. PACIENTES COM GRANULOCITOPENIA SEVERA E FEBRE DEVEM SER AVALIADOS IMEDIATAMENTE E, NORMALMENTE, REQUEREM TERAPIA PARENTERAL DE ANTIBIOTICO DE AMPLO ESPECTRO. HEPATICO: O METOTREXATO TEM POTENCIAL PARA HEPATOTOXICIDADE AGUDA (TRANSAMINASES ELEVADAS) E CRONICA (FIBROSE E CIRROSE). A TOXICIDADE CRONICA E POTENCIALMENTE FATAL E GERALMENTE OCORRE APOS USO PROLONGADO (GERALMENTE 2 ANOS OU MAIS) E APOS DOSE TOTAL DE PELO MENOS 1,5 G. EM ESTUDOS COM PACIENTES COM PSORIASE, A HEPATOTOXICIDADE PARECEU SER EM FUNCAO DA DOSE CUMULATIVA TOTAL E MAIOR NO ALCOOLISMO, OBESIDADE E EM IDADE AVANCADA. A EXATA TAXA DE INCIDENCIA NAO FOI DETERMINADA E A TAXA DE PROGRESSAO E REVERSIBILIDADE DAS LESOES NAO E CONHECIDA. CAUTELA ESPECIAL ESTA INDICADA NA PRESENCA DE LESAO HEPATICA PREEXISTENTE OU NA DISFUNCAO HEPATICA. EXAMES DA FUNCAO HEPATICA, INCLUINDO ALBUMINA SERICA, DEVEM SER FEITOS PERIODICAMENTE ANTES DE CADA TRATAMENTO MAS, COM FREQUENCIA ESTAO NORMAIS QUANDO DO DESENVOLVIMENTO DE FIBROSE OU CIRROSE. ESTAS LESOES PODEM SER DETECTAVEIS SOMENTE POR BIOPSIA. NA PSORIASE, RECOMENDA-SE BIOPSIA HEPATICA QUANDO A DOSE CUMULATIVA TOTAL CHEGAR A 1,5 G. FIBROSE MODERADA OU QUALQUER CIRROSE NORMALMENTE DETERMINAM INTERRUPCAO DA DROGA; FIBROSE LEVE NORMALMENTE SUGERE REPETICAO DA BIOPSIA APOS 6 MESES. ALTERACOES HISTOLOGICAS LEVES, TAIS COMO, ESTEATOSE E INFLAMACAO PORTAL DE BAIXO GRAU, SAO RELATIVAMENTE COMUNS ANTES DA TERAPIA. EMBORA ESTAS LEVES ALTERACOES NAO SEJAM, NORMALMENTE, RAZAO PARA EVITAR OU INTERROMPER A TERAPIA, A DROGA DEVE SER UTILIZADA COM CAUTELA. EXPERIENCIA CLINICA COM DOENCA DO FIGADO EM ARTRITE REUMATOIDE E LIMITADA, MAS OS MESMOS FATORES DE RISCO DEVEM SER PREVENIDOS. OS EXAMES DE FUNCAO HEPATICA TAMBEM, NORMALMENTE, NAO PREDIZEM COM SEGURANCA AS ALTERACOES HISTOLOGICAS NESTA POPULACAO. NAO FOI ESTABELECIDO QUANDO REALIZAR BIOPSIA HEPATICA EM PACIENTES COM ARTRITE REUMATOIDE, TANTO EM TERMOS DE DOSE CUMULATIVA QUANTO EM TERMOS DE DURACAO DA TERAPIA. HA UMA EXPERIENCIA DESCRITA COM 217 PACIENTES COM ARTRITE REUMATOIDE COM BIOPSIAS DE FIGADO ANTES E DURANTE O TRATAMENTO (APOS UMA DOSE CUMULATIVA DE PELO MENOS 1500 MG) E COM 714 PACIENTES COM BIOPSIA SOMENTE DURANTE O TRATAMENTO. FORAM DIAGNOSTICADOS 64 CASOS (7%) DE FIBROSE, DOS QUAIS 60 ERAM LEVES E 1 (0,1%) DE CIRROSE. A COLORACAO COM RETICULINA E MAIS SENSIVEL NA FASE INICIAL DE FIBROSE E SEU USO PODE AUMENTAR ESTES NUMEROS. E DESCONHECIDO SE O USO MAIS PROLONGADO AUMENTARA ESTES RISCOS. INFECCOES OU ESTADOS IMUNOLOGICOS: O METOTREXATO DEVE SER USADO COM EXTREMA CAUTELA NA PRESENCA DE INFECCAO ATIVA E E, NORMALMENTE, CONTRAINDICADO EM PACIENTES COM EVIDENCIA CLARA OU LABORATORIAL DE SINDROMES DE IMUNODEFICIENCIA. A IMUNIZACAO PODE SER INEFICAZ QUANDO DADA DURANTE TERAPIA COM METOTREXATO. GERALMENTE NAO SE RECOMENDA IMUNIZACAO COM VACINAS DE VIRUS. EXISTEM RELATOS DE INFECCAO DISSEMINADA PELA VACINA APOS IMUNIZACAO PARA VARIOLA EM PACIENTES EM TERAPIA COM METOTREXATO. HIPOGAMAGLOBULINEMIA FOI RARAMENTE RELATADA. NEUROLOGICO: EXISTEM RELATOS DE LEUCOENCEFALOPATIAS APOS ADMINISTRACAO INTRAVENOSA DE METOTREXATO A PACIENTES QUE TINHAM FEITO RADIOTERAPIA DO SISTEMA NERVOSO CENTRAL. LEUCOENCEFALOPATIA CRONICA TAMBEM FOI DESCRITA EM PACIENTES COM OSTEOSSARCOMA QUE RECEBERAM DOSES ALTAS OU REPETIDAS ASSOCIADA A LEUCOVORINA MESMO SEM RADIOTERAPIA. A INTERRUPCAO DO METOTREXATO NEM SEMPRE RESULTA EM COMPLETA RECUPERACAO. UMA SINDROME NEUROLOGICA AGUDA TRANSITORIA TEM SIDO OBSERVADA EM PACIENTES TRATADOS COM REGIMES DE ALTAS DOSES. AS MANIFESTACOES CLINICAS INCLUEM COMPORTAMENTO INADEQUADO, SINAIS SENSOMOTORES FOCAIS E REFLEXOS ANORMAIS. A CAUSA EXATA E DESCONHECIDA. APOS ADMINISTRACAO INTRATECAL DO METOTREXATO, A TOXICIDADE DO SISTEMA NERVOSO CENTRAL, QUE PODE OCORRER, PODE SER CLASSIFICADA COMO SE SEGUE: ARACNOIDITE QUIMICA MANIFESTADA POR SINTOMAS COMO DOR DE CABECA, DOR NAS COSTAS, RIGIDEZ DA NUCA E FEBRE; PARESIAS, NORMALMENTE TRANSITORIAS QUE SE MANIFESTAM POR PARAPLEGIA ASSOCIADA AO ENVOLVIMENTO DE UMA OU MAIS RAIZES NERVOSAS ESPINAIS; ENCEFALOPATIA, MANIFESTADA POR CONFUSAO, IRRITABILIDADE, SONOLENCIA, ATAXIA, DEMENCIA E, OCASIONALMENTE, CONVULSOES IMPORTANTES. PULMONAR: SINTOMAS PULMONARES (ESPECIALMENTE TOSSE SECA) OU PNEUMONITE NAO ESPECIFICA OCORRENDO DURANTE A TERAPIA COM METOTREXATO PODEM SER INDICATIVOS DE LESAO POTENCIALMENTE PERIGOSA E REQUER INTERRUPCAO DO TRATAMENTO E CUIDADOSA INVESTIGACAO. EMBORA CLINICAMENTE VARIAVEL, O PACIENTE TIPICO COM DOENCA PULMONAR INDUZIDA PELO METOTREXATO APRESENTA FEBRE, TOSSE, DISPNEIA, HIPOXEMIA E INFILTRACAO INTERSTICIAL AOS RAIOS X DE TORAX, DEVENDO-SE EXCLUIR PROCESSO INFECCIOSO. ESTA LESAO PODE OCORRER EM QUALQUER DAS DOSAGENS. RENAL: ALTAS DOSES DE METOTREXATO USADAS NO TRATAMENTO DE OSTEOSSARCOMA PODEM CAUSAR LESAO RENAL LEVANDO A INSUFICIENCIA RENAL AGUDA. A NEFROTOXICIDADE SE DEVE, PRIMARIAMENTE, A PRECIPITACAO DE METOTREXATO E 7-HIDROXIMETOTREXATO NOS TUBULOS RENAIS. PARA UMA SEGURA ADMINISTRACAO, ESPECIAL ATENCAO DEVE-SE DAR A FUNCAO RENAL, INCLUINDO ADEQUADA HIDRATACAO, ALCALINIZACAO URINARIA E DOSAGEM SERICA DE METOTREXATO E DE CREATININA. OUTRAS PRECAUCOES: O METOTREXATO DEVE SER USADO COM EXTREMA CAUTELA NA PRESENCA DE DEBILIDADES. O METOTREXATO DIFUNDE-SE VAGAROSAMENTE PARA O TERCEIRO ESPACO (EX. DERRAME PLEURAL OU ASCITE). ISTO RESULTA EM UMA MEIA-VIDA PLASMATICA PROLONGADA E INESPERADA TOXICIDADE. EM PACIENTES COM ACUMULO LIQUIDO SIGNIFICANTE NO TERCEIRO ESPACO, E ACONSELHAVEL RETIRAR ESTE FLUIDO ANTES DO INICIO DO TRATAMENTO E MONITORAR O NIVEL SERICO DE METOTREXATO. LESOES DE PSORIASE PODEM SER AGRAVADAS POR EXPOSICAO CONCOMITANTE A RADIACAO ULTRAVIOLETA. DERMATITE DE RADIACAO E QUEIMADURA DE SOL PODEM ``VOLTAR'' PELO USO DO METOTREXATO. - INTERACOES MEDICAMENTOSAS: ANTIINFLAMATORIOS NAO ESTEROIDES (AINES) NAO DEVEM SER ADMINISTRADOS ANTES OU CONCOMITANTEMENTE A DOSES ELEVADAS DE METOTREXATO UTILIZADAS NO TRATAMENTO DE OSTEOSSARCOMA. A ADMINISTRACAO CONCOMITANTE DE ALGUNS AINES COM ALTAS DOSES DE METOTREXATO TEM SIDO DESCRITA COMO RESPONSAVEL POR NIVEIS ELEVADOS E PROLONGADOS DO METOTREXATO SERICO, RESULTANDO EM MORTE POR TOXICIDADE HEMATOLOGICA E GASTRINTESTINAL SEVERAS. DEVE-SE TOMAR CUIDADO QUANDO AINES E SALICILATOS SAO ADMINISTRADOS CONCOMITANTEMENTE A DOSES MAIS BAIXAS DE METOTREXATO. EXISTEM RELATOS QUE ESTAS DROGAS REDUZEM A SECRECAO TUBULAR DE METOTREXATO EM MODELO ANIMAL AUMENTANDO SUA TOXICIDADE. APESAR DAS INTERACOES EM POTENCIAL, ESTUDOS DE METOTREXATO EM PACIENTES COM ARTRITE REUMATOIDE NORMALMENTE INCLUEM USO CONCOMITANTE E CONSTANTE DE AINES, SEM PROBLEMAS APARENTES. ENTRETANTO, DEVE-SE CONSIDERAR QUE AS DOSES UTILIZADAS NA ARTRITE REUMATOIDE (7,5 A 15 MG/SEMANA) SAO MENORES DO QUE AQUELAS UTILIZADAS NA PSORIASE E QUE DOSES MAIORES PODEM LEVAR A TOXICIDADE INESPERADA. O METOTREXATO SE LIGA PARCIALMENTE A ALBUMINA SERICA E A TOXICIDADE PODE SER AUMENTADA EM CONSEQUENCIA DO DESLOCAMENTO DETERMINADO POR CERTAS DROGAS, TAIS COMO SALICILATOS, FENILBUTAZONA, FENITOINA E SULFONAMIDAS. O TRANSPORTE TUBULAR RENAL TAMBEM E DIMINUIDO POR PROBENECIDA; O USO DE METOTREXATO COM ESTA DROGA DEVE SER CUIDADOSAMENTE MONITORADO. NO TRATAMENTO DE PACIENTES COM OSTEOSSARCOMA, CUIDADO DEVE SER TOMADO SE DOSE ALTA DE METOTREXATO FOR ADMINISTRADA COM AGENTE QUIMIOTERAPICO POTENCIALMENTE NEFROTOXICO (EX. CISPLATINA). ANTIBIOTICOS ORAIS, TAIS COMO, TETRACICLINAS, CLORANFENICOL E ANTIBIOTICOS DE AMPLO ESPECTRO NAO-ABSORVIVEIS PODEM DIMINUIR A ABSORCAO INTESTINAL DO METOTREXATO OU INTERFERIR COM A CIRCULACAO ENTEROEPATICA POR INIBICAO DA FLORA INTESTINAL E NAO METABOLISMO BACTERIANO DA DROGA. PREPARACOES VITAMINICAS CONTENDO ACIDO FOLICO OU SEUS DERIVADOS PODEM DIMINUIR A RESPOSTA AO METOTREXATO SISTEMICAMENTE ADMINISTRADO. ESTUDOS PRELIMINARES COM ANIMAIS E HUMANOS TEM MOSTRADO QUE PEQUENAS QUANTIDADES DE LEUCOVORINA ADMINISTRADA POR VIA ENDOVENOSA ENTRAM NO FLUIDO CEREBRO-ESPINHAL, PRIMARIAMENTE, COMO 5-METILTETRAIDROFOLATO E, NOS HUMANOS PERMANECE 1 A 3 ORDENS DE MAGNITUDE ABAIXO DO QUE AS CONCENTRACOES USUAIS DE METOTREXATO APOS ADMINISTRACAO INTRATECAL. ENTRETANTO, DOSES ALTAS DE LEUCOVORINA PODEM REDUZIR A EFICACIA DE METOTREXATO ADMINISTRADO INTRATECALMENTE. ESTADOS DE DEFICIENCIA DO FOLATO PODEM AUMENTAR A TOXICIDADE DO METOTREXATO. TRIMETROPRIMA/SULFAMETOXAZOL RARAMENTE AUMENTAM A DEPRESSAO MEDULAR EM PACIENTES RECEBENDO METOTREXATO, PROVAVELMENTE DEVIDO A UM EFEITO ANTIFOLATO ADITIVO.

Reações Adversas

AS REACOES ADVERSAS MAIS FREQUENTEMENTE RELATADAS INCLUEM ESTOMATITE ULCERATIVA, LEUCOPENIA, NAUSEA E DESCONFORTO ABDOMINAL. OUTROS EFEITOS ADVERSOS FREQUENTEMENTE RELATADOS SAO: MAL-ESTAR, FADIGA, CALAFRIOS E FEBRE, VERTIGEM E DIMINUICAO DA RESISTENCIA A INFECCAO. OUTRAS REACOES ADVERSAS QUE FORAM RELATADAS COM O METOTREXATO ESTAO LISTADAS ABAIXO POR SISTEMA DE ORGAOS. NO QUADRO ONCOLOGICO, O TRATAMENTO CONCOMITANTE E A DOENCA EM SI TORNAM DIFICIL A ATRIBUICAO ESPECIFICA A UMA DETERMINADA REACAO AO METOTREXATO. SISTEMA ALIMENTAR: GENGIVITE, FARINGITE, ESTOMATITE, ANOREXIA, NAUSEA, VOMITO, DIARREIA, HEMATEMESE, MELENA, ULCERACAO GASTRINTESTINAL E SANGRAMENTO, ENTERITE. SISTEMA NERVOSO CENTRAL: DOR DE CABECA, SONOLENCIA, EMBACAMENTO DA VISAO. AFASIA, HEMIPARESIA, PARESIA E CONVULSOES TAMBEM OCORRERAM APOS ADMINISTRACAO DE METOTREXATO. APOS DOSES BAIXAS, RAROS PACIENTES RELATARAM DISFUNCAO COGNITIVA SUTIL TRANSITORIA, ALTERACAO DE HUMOR OU SENSACOES CRANIANAS NAO USUAIS. SISTEMA PULMONAR: MORTES POR PNEUMONITE INTERSTICIAL TEM SIDO RELATADAS E DOENCA PULMONAR INTERSTICIAL OBSTRUTIVA CRONICA TEM OCORRIDO OCASIONALMENTE. PELE: ERITEMA, PRURIDO, URTICARIA, FOTOSSENSIBILIDADE, ALTERACOES DE PIGMENTACAO, ALOPECIA, EQUIMOSE, TELEANGIECTASIA, ACNE, FURUNCULOSE. SISTEMA UROGENITAL: NEFROPATIA SEVERA OU INSUFICIENCIA RENAL, AZOTEMIA, CISTITE, HEMATURIA, OOGENESE OU ESPERMATOGENESE DEFICIENTE, OLIGOSPERMIA TRANSITORIA, DISFUNCAO MENSTRUAL, SECRECAO VAGINAL, INFERTILIDADE, ABORTO, DEFEITOS FETAIS. OUTRAS RARAS REACOES FORAM RELACIONADAS OU ATRIBUIDAS AO USO DE METOTREXATO, TAIS COMO, INFECCAO OPORTUNISTA, ARTRALGIA/MIALGIA, PERDA DA LIBIDO/IMPOTENCIA, DIABETE, OSTEOPOROSE E MORTE SUBITA. ALGUNS CASOS DE REACOES TIPO ANAFILATICAS FORAM RELATADOS. REACOES ADVERSAS EM ESTUDOS DUPLO-CEGOS DE ARTRITE REUMATOIDE: AS INCIDENCIAS APROXIMADAS DE REACOES ADVERSAS ATRIBUIDAS AO METOTREXATO (ISTO E, SUBTRAIDA A TAXA DE PLACEBO) EM ESTUDOS DUPLO-CEGOS DE 12 A 18 SEMANAS DE PACIENTES (N = 128) COM ARTRITE REUMATOIDE TRATADOS COM DOSE BAIXA DE PULSO DE METOTREXATO ORAL (7,5 A 15 MG/SEMANA), SAO LISTADAS ABAIXO. VIRTUALMENTE TODOS OS PACIENTES ESTAVAM RECEBENDO ANTIINFLAMATORIOS NAO-ESTEROIDES CONCOMITANTE E, ALGUNS TAMBEM, ESTAVAM RECEBENDO DOSES BAIXAS DE CORTICOSTEROIDES. INCIDENCIA MAIOR DO QUE 10%: ELEVACOES NOS EXAMES DE FUNCAO HEPATICA 15%; NAUSEA/VOMITO 10%. INCIDENCIA DE 3% A 10%: ESTOMATITE, TROMBOCITOPENIA (CONTAGEM DE PLAQUETAS MAIOR DO QUE 100.000/MM3). INCIDENCIA DE 1% A 3%: EXANTEMA/PRURIDO/DERMATITE; DIARREIA, ALOPECIA, LEUCOPENIA (LEUCOCITOS < 3000/MM3), PANCITOPENIA, VERTIGEM. A TOXICIDADE PULMONAR NAO FOI OBSERVADA NESTES DOIS ESTUDOS. DESTA FORMA, A INCIDENCIA E, PROVAVELMENTE, MENOR DO QUE 2,5%. HISTOLOGIA HEPATICA NAO FOI AVALIADA NESTES ESTUDOS (VEJA PRECAUCOES). OUTRAS REACOES MENOS COMUNS INCLUIDAS FORAM QUEDA DE HEMATOCRITO, DOR DE CABECA, INFECCAO DE VIAS AEREAS SUPERIORES, ANOREXIA, ARTRALGIAS, DOR TORACICA, TOSSE, DISURIA, DESCONFORTO OCULAR, EPISTAXE, FEBRE, SUDORESE, E SECRECAO VAGINAL. REACOES ADVERSAS EM PSORIASE: NAO HA ESTUDOS RECENTES CONTROLADOS COM PLACEBO EM PACIENTES COM PSORIASE. HA DOIS RELATOS NA LITERATURA DESCREVENDO GRANDE CASUISTICA (N = 204, 248) DE PACIENTES COM PSORIASE TRATADOS COM METOTREXATO. AS DOSAGENS VARIARAM ATE 25 MG POR SEMANA E O TRATAMENTO FOI ADMINISTRADO POR ATE 4 ANOS. COM EXCECAO DE ALOPECIA, FOTOSSENSIBILIDADE E ``QUEIMACAO DAS LESOES DE PELE'' (CADA DE 3% A 10%), AS TAXAS DE REACOES ADVERSAS NESTES RELATOS FORAM MUITO SEMELHANTES AQUELAS DOS ESTUDOS DE ARTRITE REUMATOIDE.

Contraindicações

O METOTREXATO PODE CAUSAR MORTE FETAL OU EFEITOS TERATOGENICOS QUANDO ADMINISTRADO A MULHERES GRAVIDAS. O METOTREXATO E CONTRAINDICADO EM PACIENTES COM PSORIASE OU ARTRITE REUMATOIDE E PODE SER USADO NO TRATAMENTO DE DOENCAS NEOPLASICAS SOMENTE QUANDO O POTENCIAL BENEFICIO SUPERA O RISCO AO FETO. AS MULHERES COM POSSIBILIDADE DE ESTAREM GRAVIDAS NAO DEVEM INICIAR O USO DE METOTREXATO ATE QUE A GRAVIDEZ SEJA EXCLUIDA, E DEVEM SER ACONSELHADAS SOBRE O RISCO FETAL (VEJA PRECAUCOES) CASO FIQUEM GRAVIDAS ENQUANTO ESTIVEREM SOB TRATAMENTO. A GRAVIDEZ DEVE SER EVITADA SE O PARCEIRO ESTIVER RECEBENDO METOTREXATO; DURANTE, E POR UM PERIODO MINIMO DE 3 MESES APOS O TRATAMENTO PARA HOMENS E DURANTE, E POR PELO MENOS UM CICLO OVULATORIO APOS O TRATAMENTO EM PACIENTES MULHERES (VEJA ATENCAO). DEVIDO A SERIAS REACOES ADVERSAS EM POTENCIAL DO METOTREXATO EM CRIANCAS EM FASE DE AMAMENTACAO, E CONTRAINDICADO A LACTANTES. PACIENTES COM PSORIASE OU ARTRITE REUMATOIDE COM ALCOOLISMO, DOENCA HEPATICA ALCOOLICA OU OUTRA DOENCA HEPATICA CRONICA NAO DEVEM RECEBER METOTREXATO. PACIENTES COM PSORIASE OU ARTRITE REUMATOIDE QUE TENHAM EVIDENCIA CLARA OU LABORATORIAL DE SINDROME DA IMUNODEFICIENCIA NAO DEVEM RECEBER METOTREXATO. PACIENTES COM PSORIASE OU ARTRITE REUMATOIDE COM DISCRASIAS SANGUINEAS PREEXISTENTE, TAIS COMO HIPOPLASIA DA MEDULA OSSEA, LEUCOPENIA, TROMBOCITOPENIA OU ANEMIA SIGNIFICANTE NAO DEVEM RECEBER METOTREXATO. PACIENTES COM HIPERSENSIBILIDADE CONHECIDA A METOTREXATO NAO DEVEM RECEBER A DROGA. ATENCAO: O METOTREXATO DEVE SER USADO SOMENTE POR MEDICOS CUJO CONHECIMENTO E EXPERIENCIA INCLUAM O USO DE TERAPIA ANTINEOPLASICA. O USO DE METOTREXATO EM REGIMES DE ALTAS DOSES, RECOMENDADOS PARA OSTEOSSARCOMA REQUER CUIDADO METICULOSO (VEJA POSOLOGIA E ADMINISTRACAO). REGIMES DE ALTAS DOSES PARA OUTRAS DOENCAS NEOPLASICAS ESTAO SENDO INVESTIGADOS E NAO FOI ESTABELECIDA UMA VANTAGEM TERAPEUTICA. DEVIDO A POSSIBILIDADE DE SERIAS REACOES TOXICAS, O PACIENTE DEVE SER INFORMADO PELO MEDICO SOBRE OS RISCOS ENVOLVIDOS E DEVE ESTAR SOB CONSTANTE SUPERVISAO MEDICA. FORAM RELATADAS MORTES COM O USO DE METOTREXATO NO TRATAMENTO DE NEOPLASIAS, PSORIASE E ARTRITE REUMATOIDE. NO TRATAMENTO DE PSORIASE OU ARTRITE REUMATOIDE, O USO DO METOTREXATO DEVE RESTRINGIR-SE A PACIENTES COM DOENCA SEVERA, RECALCITRANTE OU DEBILITANTE, QUE NAO RESPONDE ADEQUADAMENTE A OUTRAS FORMAS DE TERAPIA E, SOMENTE, QUANDO O DIAGNOSTICO FOR ESTABELECIDO A APOS CONSULTA APROPRIADA. HA RELATOS QUE O METOTREXATO CAUSOU MORTE FETAL E/OU ANOMALIAS CONGENITAS. PORTANTO, NAO E RECOMENDADO PARA MULHERES COM POTENCIAL PARA ENGRAVIDAR A MENOS QUE HAJA EVIDENCIA MEDICA CLARA QUE OS BENEFICIOS ESPERADOS SUPERAM OS RISCOS CONSIDERADOS. PACIENTES GRAVIDAS COM PSORIASE OU ARTRITE REUMATOIDE NAO DEVEM RECEBER METOTREXATO (VEJA CONTRAINDICACOES). MONITORAMENTO PERIODICO DE TOXICIDADE, INCLUINDO CONTAGEM SANGUINEA COMPLETA COM DIFERENCIAL E CONTAGEM DE PLAQUETAS, E TESTES DAS FUNCOES HEPATICA E RENAL E UMA PARTE OBRIGATORIA DA TERAPIA COM METOTREXATO. BIOPSIAS HEPATICAS PERIODICAS PODEM SER INDICADAS EM ALGUMAS SITUACOES. OS PACIENTES COM RISCO AUMENTADO DE COMPROMETIMENTO NA ELIMINACAO DE METOTREXATO (EX. DISFUNCAO RENAL, DERRAMES PLEURAIS OU ASCITE) DEVEM SER MONITORADOS MAIS FREQUENTEMENTE. O METOTREXATO CAUSA HEPATOTOXICIDADE, FIBROSE E CIRROSE MAS, EM GERAL SOMENTE APOS USO PROLONGADO. ELEVACOES AGUDAS DAS ENZIMAS HEPATICAS SAO OBSERVADAS FREQUENTEMENTE; NORMALMENTE SAO TRANSITORIAS E ASSINTOMATICAS. BIOPSIA HEPATICA APOS USO CONTINUO, PODE APRESENTAR ALTERACOES HISTOLOGICAS, E FIBROSE E CIRROSE FORAM RELATADAS; MUITAS VEZES ESTAS ULTIMAS LESOES NAO SAO PRECEDIDAS POR SINTOMAS OU EXAMES ANORMAIS DA FUNCAO HEPATICA. DOENCA DO PULMAO INDUZIDA POR METOTREXATO E UMA LESAO POTENCIALMENTE PERIGOSA, QUE PODE OCORRER DE MANEIRA AGUDA A QUALQUER MOMENTO DURANTE A TERAPIA E QUE FOI RELATADA EM DOSES BAIXAS COMO 7,5 MG/SEMANA. NEM SEMPRE E COMPLETAMENTE REVERSIVEL. SINTOMAS PULMONARES (ESPECIALMENTE TOSSE SECA) PODE REQUERER INTERRUPCAO DO TRATAMENTO E INVESTIGACAO CUIDADOSA. O METOTREXATO PODE PRODUZIR DEPRESSAO ACENTUADA DA MEDULA OSSEA, RESULTANDO EM ANEMIA, LEUCOPENIA E/OU TROMBOCITOPENIA. DIARREIA E ESTOMATITE ULCERATIVA REQUEREM A INTERRUPCAO DA TERAPIA; DO CONTRARIO, ENTERITE HEMORRAGICA E MORTE POR PERFURACAO DO INTESTINO PODEM OCORRER. A TERAPIA COM METOTREXATO EM PACIENTES COM FUNCAO RENAL DEFICIENTE DEVE SER REALIZADA COM EXTREMA CAUTELA E EM DOSAGENS REDUZIDAS PORQUE A DISFUNCAO RENAL RETARDA A ELIMINACAO DO METOTREXATO. SUPRESSAO SEVERA INESPERADA DA MEDULA (ALGUMAS VEZES FATAL) E TOXICIDADE GASTRINTESTINAL FORAM RELATADAS COM ADMINISTRACAO CONCOMITANTE DE METOTREXATO (NORMALMENTE EM DOSE ALTA) JUNTAMENTE COM ALGUMAS DROGAS ANTIINFLAMATORIAS NAO-ESTEROIDES (AINES) (VEJA INTERACOES MEDICAMENTOSAS). AS FORMULACOES DO METOTREXATO E DILUENTES CONTENDO CONSERVANTES NAO PODEM SER USADOS PARA TERAPIA INTRATECAL OU EM TRATAMENTO COM DOSES ALTAS DE METOTREXATO.

Indicações

DOENCAS NEOPLASICAS: O METOTREXATO E INDICADO NO TRATAMENTO DE CORIOCARCINOMA GESTACIONAL, CORIOADENOMA INVASIVO E MOLA HIDATIFORME. EM LEUCEMIA LINFOCITICA AGUDA, O METOTREXATO E INDICADO NA PROFILAXIA DE LEUCEMIA MENINGEA E E USADO EM TERAPIA DE MANUTENCAO EM COMBINACAO COM OUTROS AGENTES QUIMIOTERAPICOS. O METOTREXATO TAMBEM E INDICADO NO TRATAMENTO DE LEUCEMIA MENINGEA. O METOTREXATO E USADO SOZINHO OU EM COMBINACAO COM OUTROS AGENTES ANTICANCERIGENOS NO TRATAMENTO DE CANCER DE MAMA, CANCER EPIDERMOIDE DA CABECA E PESCOCO, MICOSE FUNGICA AVANCADA E CANCER DE PULMAO, PARTICULARMENTE DOS TIPOS DE CELULA ESCAMOSA E PEQUENAS CELULAS. O METOTREXATO TAMBEM E USADO EM ASSOCIACAO A OUTROS AGENTES QUIMIOTERAPICOS NO TRATAMENTO DE ESTADIOS AVANCADOS DE LINFOMAS NAO-HODGKIN. METOTREXATO EM ALTAS DOSES ASSOCIADO A LEUCOVORINA E OUTROS AGENTES QUIMIOTERAPICOS E EFICAZ EM PROLONGAR A SOBREVIDA SEM RECIDIVA EM PACIENTES COM OSTEOSSARCOMA NAO-METASTATICO QUE SOFRERAM RESSECCAO CIRURGICA OU AMPUTACAO DO TUMOR PRIMARIO. PSORIASE: O METOTREXATO E INDICADO NO CONTROLE SINTOMATICO DE PSORIASE SEVERA, RECALCITRANTE E DEBILITANTE QUE NAO RESPONDE ADEQUADAMENTE A OUTRAS FORMAS DE TERAPIA, MAS SOMENTE QUANDO O DIAGNOSTICO FOR ESTABELECIDO, POR BIOPSIA E/OU APOS CONSULTA DERMATOLOGICA. E IMPORTANTE ASSEGURAR QUE A ``VERMELHIDAO'' DA PSORIASE NAO SE DEVE A UMA DOENCA CONCOMITANTE NAO DIAGNOSTICADA QUE AFETA A RESPOSTA IMUNE. ARTRITE REUMATOIDE: O METOTREXATO E INDICADO NO MANEJO DE ADULTOS SELECIONADOS COM ARTRITE REUMATOIDE GRAVE, ATIVA, CLASSICA OU DEFINIDA (CRITERIOS ARA) COM RESPOSTA TERAPEUTICA INSUFICIENTE, OU NAO TOLEREM, UM TESTE ADEQUADO DE TERAPIA DE PRIMEIRA LINHA INCLUINDO DOSE COMPLETA DE ANTIINFLAMATORIOS NAO-ESTEROIDES (AINES) E, NORMALMENTE, UM TESTE DE PELO MENOS UMA OU MAIS DROGAS ANTI-REUMATICAS QUE MODIFIQUEM A DOENCA. ASPIRINA, AGENTES ANTIINFLAMATORIOS NAO-ESTEROIDES E/OU ESTEROIDES DE BAIXA DOSE PODEM SER MANTIDOS, EMBORA A POSSIBILIDADE DE AUMENTO DA TOXICIDADE COM O USO CONCOMITANTE DE AINES, INCLUINDO SALICILATOS, NAO TENHA SIDO COMPLETAMENTE EXPLORADO (VEJA INTERACOES MEDICAMENTOSAS). OS ESTEROIDES PODEM SER REDUZIDOS GRADUALMENTE EM PACIENTES QUE RESPONDEM AO METOTREXATO. O USO COMBINADO DE METOTREXATO COM OURO, PENICILAMINA, HIDROXICLOROQUINA, SULFASALAZINA OU AGENTES CITOTOXICOS NAO FOI ESTUDADO E PODE AUMENTAR A INCIDENCIA DE EFEITOS ADVERSOS. REPOUSO E FISIOTERAPIA QUANDO INDICADO DEVEM SER CONTINUADOS.

Apresentação

CARTUCHO COM 25 COMPRIMIDOS. CARTUCHO COM 1 FRASCO-AMPOLA COM 2 ML (50 MG) E CARTUCHO COM 1 FRASCO-AMPOLA COM 20 ML (500 MG).

Laboratório

Laboratório Wyeth-Whitehall Ltda Rua Alexandre Dumas, 2200 São Paulo/SP - CEP: 04717-004 Tel: 55 (011) 5180-0040 Fax: 55 (011)5181-9013 Ver outros medicamentos deste laboratório Pesquisar o preço deste medicamento.

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