METOTREXATO BIOSINTETICA - Bula

METOTREXATO BIOSINTETICA



METOTREXATO BIOSINTETICA

METOTREXATO 50 mg/2 ml e 500 miligramas /20 mililitros Solução injetável BIOSINTÉTICA USO ADULTO E PEDIÁTRICO

ADVERTÊNCIAS

.Metotrexato deve ser usado somente por médicos que tenham conhecimento e experiência no uso de terapia com antimetabólitos.

.O uso de altas doses de metotrexato recomendado para osteossarcoma requer cuidados meticulosos.

.Devido à possibilidade de sérias reações tóxicas, o paciente deve ser informado pelo médico dos riscos envolvidos e deve estar sob constante supervisão médica.

.Tem-se descrito que o metotrexato causa anomalias congênitas. Por estemotivo, não é recomendado para mulheres em idade fértil, a não ser que haja uma evidência clínica clara que os benefícios possam superar os riscos considerados. Mulheres grávidas com psoríase ou artrite reumatóide não devem receber metotrexato.

.A eliminação do Metotrexato está diminuída em pacientes com função renal alterada, ascite ou efusão pleural. Tais pacientes necessitam de monitorização cuidadosa e podem necessitar de diminuição da dose ou até descontinuação do tratamento.

.Metotrexato causa hepatotoxicidade, fibrose e cirrose, geralmente após o uso prolongado. Observa-se, frequentemente, elevação das enzimas hepáticas, geralmente de maneira transitória e assintomática que, aparentemente, não conduz a uma doença hepática subsequente.

Alteração histológica, fibrose e cirrose têm sido relatadas em biópsia do fígado pelo uso prolongado de metotrexato; estas lesões podem não ser precedidas por sintomas ou por testes da função hepática alterados.

.A doença pulmonar induzida pelo metotrexato é uma lesão potencialmente perigosa que pode ocorrer durante o tratamento e que tem sido relatada com doses inferiores a 7,5 mg/semana. Trata-se de alteração altamente reversível. Sintomas pulmonares (especialmente tosse seca) podem levar à interrupção do tratamento e à investigação cautelosa.

.Diarréia e estomatite ulcerativa requerem interrupção do tratamento; caso contrário podem ocorrer enterite hemorrágica e morte por perfuração intestinal.

.Severa supressão da medula (às vezes fatal) e toxicidade gastrintestinal têm sido relatadas com administração concomitante de metotrexato (usualmente em altas doses) e algumas drogas anti-inflamatórias não esteroidais.

FORMAS FARMACÊUTICAS E APRESENTAÇÕES

Solução injetável de 50 miligramas Cartucho com 1 frasco-ampola de 2 ml.

Solução injetável de 500 miligramas Cartucho com 1 frasco-ampola de 20 mililitros

COMPOSIÇÕES

Cada frasco-ampola de 2 ml contém:

Metotrexato: 50,0 miligramas Veículo q.s.p: 2,0 mililitros (cloreto de sódio, hidróxido de sódio, ácido clorídrico, água para injeção) Cada frasco-ampola de 20 mililitros contém:

Metotrexato: 500,0 miligramas Veículo q.s.p: 20,0 mililitros (cloreto de sódio, hidróxido de sódio, ácido clorídrico, água para injeção)

INFORMAÇÕES AO PACIENTE

.Ação esperada do medicamento: Este medicamento está indicado no tratamento de neoplasias, dentre elas: carcinomas, leucemias e linfomas.

.Cuidados de armazenamento: O produto deve ser conservado em temperatura ambiente (entre 15ºC e 30ºC), ao abrigo da luz.

.Prazo de validade: Desde que sejam observados os cuidados de armazenamento, METOTREXATO BIOSINTÉTICA apresenta prazo de validade de 24 meses. Não use o produto com prazo de validade vencido.

.Gravidez e lactação: O uso de METOTREXATO BIOSINTÉTICA está contraindicado na gravidez e durante o período de aleitamento, pois pode causar efeitos teratogênicos ou morte fetal.

"Informe seu médico sobre a ocorrência de gravidez na vigência do tratamento ou após o seu término".

.Uso em idoso: Devido às funções hepática e renal estarem diminuídas, assim como as reservas de folato nesta população, devem ser consideradas doses relativamente baixas e estes pacientes devem ser monitorados de perto para sinais de toxicidade.

.Cuidados de administração: METOTREXATO BIOSINTÉTICA poderá ser administrado pelas vias intramuscular, intravenosa, intra-arterial e intratecal. Siga a orientação do seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

.Interrupção do tratamento: "Não interromper o tratamento sem o conhecimento do seu médico".

.Reações adversas: Podem ocorrer reações adversas, tais como: anemia, hemorragia, náusea, vômito, diarréia, erupções cutâneas e outras. "Informe seu médico sobre o aparecimento de reações desagradáveis".

.TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS.

.Ingestão concomitante com outras substâncias: Desaconselha se o uso concomitante de metotrexato com outras drogas, tais como: salicilatos e sulfonamidas.

.Contraindicações: Este medicamento é contraindicado para pacientes com hipersensibilidade ao Metotrexato ou aos demais componentes da fórmula.

"Informe seu médico sobre qualquer medicamento que esteja usando antes do início ou durante o tratamento".

.NÃO TOME REMÉDIO SEM O CONHECIMENTO DO SEU MÉDICO, PODE SER PERIGOSO PARA A SAÚDE.

INFORMAÇÕES TÉCNICAS

O Metotrexato é um antimetabólito utilizado no tratamento de certas doenças neoplásicas, psoríase grave e na artrite reumatóide do adulto. Quimicamente, o metotrexato é o ácido N (2,4-diamino-6-pteridinil) metil-metilamino benzoil L-glutâmico.

O Metotrexato inibe a redutase do ácido di-hidrofólico, interferindo com a síntese de DNA e com a replicação celular. Os tecidos com ativa proliferação celular, tais como: células malignas, células da medula óssea, da mucosa bucal e intestinal e células da bexiga urinária são, em geral, mais sensitivas a este efeito do Metotrexato. Quando o Metotrexato age em tecidos malignos, que apresentam maior proliferação celular que o normal, ele o faz sem prejudicar as células dos tecidos inalterados.

O mecanismo de ação na artrite reumatóide é desconhecido, podendo afetar a função imunológica.

Na psoríase, a velocidade de produção de células epiteliais na pele é maior que o normal. A diferença na velocidade de proliferação é a base para o uso do metotrexato no controle da psoríase.

Metotrexato em altas doses, seguido pelo resgate de Leucovorina, é usado como parte do tratamento de pacientes com osteossarcoma não metastático. O real mecanismo de ação é desconhecido.

Metotrexato é geralmente absorvido completamente após a administração parenteral do medicamento. Após injeção intramuscular, picos de concentração sérica ocorrem entre 30 e 60 minutos. Após administração intravenosa, o volume inicial de distribuição é de aproximadamente 0,18 l/Kg e o volume de distribuição no equilíbrio é aproximadamente 0,4 a 0,8 l/Kg. Cerca de 50% da droga encontram-se ligados a proteínas, porém estudos mostram que ela pode ser deslocada por vários componentes, dentre eles: sulfonamidas, salicilatos, tetraciclinas, cloranfenicol e fenitoína.

O metotrexato não ultrapassa a barreira hemato-encefálica em doses terapêuticas, quando administrado parenteralmente. Altas concentrações hemato-encefálicas podem ser atingidas através da administração intratecal.

Após a absorção, o metotrexato sofre metabolismo hepático e intracelular para formas poliglutamadas, que podem ser convertidas novamente a metotrexato por enzimas do sistema hidrolase.

A meia-vida de eliminação do metotrexato é de aproximadamente 3 a 10 horas para pacientes recebendo tratamento para psoríase ou artrite reumatóide ou baixas doses de terapia antineoplásica (menos que 30 mg/m2). Para pacientes recebendo altas doses de metotrexato, a meia-vida de eliminação é de 8 a 15 horas.

A excreção do metotrexato é renal. Cerca de 24 horas após a administração de uma dose IV, de 80% a 90% são excretados de forma inalterada na urina. Há excreção biliar de cerca de 10% ou menos da dose administrada. A excreção renal ocorre por filtração glomerular e secreção tubular ativa.

A insuficiência renal, assim como o uso concomitante de drogas, como ácidos orgânicos fracos, que também sofrem secreção tubular, podem aumentar os níveis séricos de metotrexato.

A velocidade do clearance do Metotrexato varia muito e geralmente diminui com altas doses.

Demora no clearance da droga foi identificada como um dos principais fatores responsáveis pela toxicidade do metotrexato. A toxicidade provocada por regimes de altas doses ou pela demora da excreção pode ser reduzida pela administração de leucovorina durante a fase final da eliminação plasmática do metotrexato.

Metotrexato foi detectado no leite materno.

INDICAÇÕES:

DOENÇAS NEOPLÁSICAS:

Metotrexato é indicado no tratamento de coriocarcinoma gestacional, corioadenoma destruens e Mola Hidatiforme.

Na leucemia linfocítica aguda, o metotrexato é indicado na profilaxia da leucemia meníngea e é utilizado na terapia de manutenção em combinação com outros agentes quimioterápicos. Também é utilizado no tratamento da leucemia meníngea.

Metotrexato é utilizado como agente único, ou em combinação com outros agentes quimioterápicos, no tratamento do carcinoma de mama e carcinoma epidermóide de cabeça e pescoço, na micose fungóide avançada e no carcinoma de pulmão, particularmente os espinocelulares e os de células pequenas. Em combinação com outros quimioterápicos, também é utilizado nos casos de linfoma não-Hodgkin avançados.

Metotrexato em altas doses, seguido por leucovorina, em combinação com outros agentes quimioterápicos, é efetivo em prolongar a sobrevida livre de doença em pacientes com osteossarcoma não-metastático que sofreram ressecção cirúrgica ou amputação do tumor primário.

PSORÍASE:

Metotrexato é indicado no controle sintomático da psoríase grave e incapacitante, que não responde adequadamente a outras formas de terapia, mas somente após o diagnóstico ter sido estabelecido por biópsia e/ou após consulta dermatológica.

CONTRAINDICAÇÕES:

Metotrexato pode causar morte fetal ou efeitos teratogênicos quando administrado a mulheres grávidas.

Metotrexato é contraindicado em mulheres grávidas com psoríase ou artrite reumatóide e deve ser utilizado quando os benefícios forem superiores aos riscos para o feto, a critério médico.

Mulheres em idade fértil devem ter o diagnóstico de gravidez descartado durante o tratamento com metotrexato. A gravidez deve ser evitada se um dos parceiros estiver recebendo metotrexato, por no mínimo 6 meses após a terapia.

Como há risco de reações adversas sérias em lactentes por causa da amamentação, o metotrexato é contraindicado na fase de aleitamento materno.

Pacientes com psoríase que apresentam quadro clínico ou evidências laboratoriais de síndromes de imunodeficiência e discrasias sanguíneas preexistentes, tais como: hipoplasia, leucopenia, trombocitopenia ou anemia significante, não devem receber metotrexato.

Pacientes com hipersensibilidade conhecida ao metotrexato ou aos demais componentes da fórmula não devem receber o medicamento.

PRECAUÇÕES:

GERAIS:

Metotrexato pode provocar toxicidade severa. Os efeitos tóxicos podem estar relacionados em frequência e gravidade à dose ou à periodicidade de administração, mas eles têm sido observados em todas as dosagens. Como estes efeitos podem ocorrer a qualquer momento durante a terapia, é necessário acompanhar cuidadosamente os pacientes que estiverem fazendo uso do metotrexato.

A maioria das reações adversas são reversíveis, se detectadas precocemente.

Os pacientes devem ser informados sobre os sinais e sintomas de toxicidade iniciais, sobre a necessidade de um seguimento de perto, incluindo testes laboratoriais periódicos.

Quando ocorrerem reações adversas, deve-se diminuir a dose ou descontinuar a droga e medidas apropriadas deverão ser tomadas. Se necessário, deve-se administrar leucovorina cálcica. Se a droga for reinstituída, deve-se ter cautela sobre a sua necessidade e deve-se estar alerta sobre a possibilidade de recorrência da toxicidade.

A farmacologia clínica do metotrexato não foi bem estudada em pacientes idosos. Como ocorre diminuição da função renal e hepática, assim como diminuição das reservas de folato nesta população, deve-se considerar a utilização de doses menores e estes pacientes devem ser cuidadosamente monitorizados para sinais precoces de toxicidade.

O médico e o farmacêutico devem enfatizar que a dose recomendada deve ser administrada semanalmente na psoríase e que erro na dose pode levar à toxicidade fatal.

Os pacientes devem ser informados sobre os riscos e benefícios do metotrexato. Os riscos sobre a reprodução devem ser discutidos com homens e mulheres que estejam recebendo metotrexato.

TESTES DE LABORATÓRIO:

Pacientes em terapia com metotrexato devem ser monitorizados, a fim de que efeitos tóxicos sejam detectados imediatamente. Devem ser realizados hemograma completo, dosagem de enzimas hepáticas, testes de função renal e radiografia do tórax. Durante a terapia para o tratamento da psoríase, recomenda-se: controle hematológico mensal e da função renal e hepática a cada 1 - 2 meses.

Controles mais frequentes são recomendados durante terapia antineoplásica. Durante a terapia inicial, na alteração de doses, ou durante períodos de maior risco de altos níveis sanguíneos de metotrexato (ex.: desidratação), também pode ser indicada monitorização mais frequente. Podem ocorrer alterações transitórias da função hepática após a administração de metotrexato, que normalmente não levam à modificação da terapia com o medicamento.

Alterações persistentes das funções hepáticas e/ou diminuição da albumina sérica podem ser indicadores de toxicidade hepática grave e requerem avaliação.

Testes pulmonares podem ser úteis, caso se suspeite de doença pulmonar induzida pelo metotrexato, especialmente se dosagens basais estiverem disponíveis.

CARCINOGÊNESE, MUTAGÊNESE:

Há evidências de que o Metotrexato causa alteração cromossômica a células somáticas animais e a células humanas da medula óssea, porém o significado clínico disto não é conhecido.

Metotrexato causa embriotoxicidade, aborto e defeitos fetais em humanos. Também foi relatada infertilidade, oligospermia e disfunção menstrual durante e por um curto período de tempo após a terapia com metotrexato em seres humanos.

USO PEDIÁTRICO

A segurança e eficácia em pacientes pediátricos não foi estabelecida, a não ser na quimioterapia antineoplásica.

TOXICIDADE SISTÊMICA:

Gastrintestinal: Se vômito, diarréia ou estomatite ocorrerem, o que pode provocar desidratação, o metotrexato deve ser descontinuado até ocorrer recuperação do quadro. O metotrexato deve ser utilizado com precaução na presença de úlcera péptica ou colite ulcerativa.

Hematológica: Metotrexato pode suprimir a hematopoese e causar anemia, leucopenia e/ou trombocitopenia. Em pacientes com doenças malignas e insuficiência hematológica preexistente, se for necessário, a droga deve ser utilizada com precaução. Se houver uma queda significante na contagem sanguínea no tratamento da psoríase, o metotrexato deve ser suspenso imediatamente.

No tratamento de doenças neoplásicas, o metotrexato deve ser continuado somente se os benefícios forem superiores aos riscos de mielosupressão grave.

Pacientes com profunda granulocitopenia e febre devem ser avaliados imediatamente, e usualmente necessitam de terapia com antibiótico parenteral de amplo espectro.

Hepática: Metotrexato pode causar hepatotoxicidade aguda (transaminases elevadas) e crônica (fibrose e cirrose). A toxicidade crônica é potencialmente fatal. Ela geralmente ocorre após uso prolongado (em geral dois anos ou mais) e após uma dose total de no mínimo 1,5 g.

Recomenda-se cuidado na presença de lesão hepática ou insuficiência hepática anterior. Na psoríase, provas de função hepática, incluindo albumina sérica devem ser realizadas periodicamente antes de cada tratamento, mas frequentemente estão normais quando ocorre o desenvolvimento de fibrose ou cirrose. Estas lesões podem ser detectadas somente por biópsia.

Na psoríase, recomenda-se biópsia hepática quando a dose cumulativa total chega a 1,5 g.

Fibrose moderada ou qualquer cirrose geralmente determinam interrupção da droga, enquanto que fibrose leve sugere repetição da biópsia após 6 meses.

INFECÇÕES:

Metotrexato deve ser utilizado com extrema cautela na presença de infecções ativas e é frequentemente contraindicado em pacientes com evidências laboratoriais ou quadros clínicos de síndromes de imunodeficiência. Imunização pode ser ineficaz quando administrada durante a terapia com metotrexato. Raramente, tem-se observado hipogamaglobulinemia. Infecções oportunistas têm sido relatadas em pacientes recebendo metotrexato.

Quando um paciente apresenta sintomas pulmonares, deve-se considerar a possibilidade de Pneumocystis carinii.

Neurológicas: Há relatos de leucoencefalopatia após administração IV de metotrexato em pacientes que receberam radioterapia no SNC.

Leucoencefalopatia crônica foi relatada em pacientes que receberam altas doses repetidas de metotrexato com resgate de leucovorina mesmo sem irradiação cranial.

A descontinuação do metotrexato nem sempre resulta em recuperação completa. Foram observadas síndromes neurológicas transitórias agudas em pacientes recebendo altas doses, cujas manifestações incluíram confusão, hemiparesia, convulsão e coma. A causa precisa é desconhecida.

Após o uso intratecal do metotrexato, a toxicidade do sistema nervoso central pode ser classificada como: aracnoidite química aguda manifestada por cefaléia, dor nas costas, rigidez de nuca e febre; mielopatia subaguda caracterizada por paraparesia/paraplegia associada com o envolvimento de uma ou mais raízes nervosas espinhais; leucoenfalopatia crônica manifestada por confusão, irritabilidade, sonolência, ataxia, demência, convulsões e coma. Esta condição pode ser progressiva e até fatal.

Pulmonares: Sintomas pulmonares (especialmente tosse seca) ou pneumonite inespecífica que ocorram durante a terapia com metotrexato podem ser indicativas de lesões potencialmente perigosas e requerem interrupção do tratamento e investigação cuidadosa. As manifestações clínicas são variáveis, porém pacientes com doença pulmonar induzida pelo metotrexato apresentam febre, tosse, dispnéia, hipoxemia e infiltrado pulmonar no raio-x de tórax. Deve-se excluir a possibilidade de infecção. Esta lesão pode ocorrer com qualquer dose.

Renais: Altas doses de metotrexato usadas no tratamento do osteossarcoma podem causar lesão renal levando à insuficiência renal aguda. Os cuidados com a função renal incluindo hidratação adequada, alcalinização da urina e dosagem do metotrexato sérico e níveis de creatinina são essenciais para a administração segura.

OUTRAS PRECAUÇÕES:

Deve-se utilizar o metotrexato com extrema cautela na presença de debilidades.

Em pacientes com acúmulo de líquido significante no terceiro espaço (derrame pleural ou ascite), é aconselhável que se retire este fluido antes do tratamento e que se monitore os níveis de metotrexato, pois este se difunde vagarosamente para o terceiro espaço, resultando numa meia-vida plásmatica prolongada e toxicidade inesperada.

Lesões de psoríase podem se agravar por exposição concomitante à radiação ultravioleta.

Dermatite por radiação e queimadura de sol podem reaparecer pelo uso do metotrexato.

INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS:

Drogas anti-inflamatórias não-esteroidais não devem ser administradas antes ou concomitantemente com altas doses de metotrexato utilizadas no tratamento do osteossarcoma.

A administração concomitante de alguns anti-inflamatórios não-esteroidais com altas doses de metotrexato provocou a elevação e o prolongamento dos níveis séricos do metotrexato, resultando em mortes por toxicidade hematológica e gastrintestinal graves.

Deve-se ter cautela quando drogas anti-inflamatórias não-esteroidais e salicilatos são administradas concomitantemente com baixas doses de metotrexato. Estas drogas reduzem a secreção tubular do metotrexato em modelo animal e podem aumentar sua toxicidade.

O metotrexato liga-se parcialmente à albumina sérica e a toxicidade pode aumentar por causa do deslocamento causado por certas drogas, tais como: salicilatos, fenilbutazona, fenitoína e sulfonamidas. O transporte tubular renal também diminui pela probenecida; o uso do metotrexato com esta droga deve ser cuidadosamente monitorizado.

No tratamento de pacientes com osteossarcoma, deve-se tomar cuidado se altas doses de metotrexato forem administradas com agentes potencialmente nefrotóxicos (por exemplo: cisplatina).

Antibióticos orais como a tetraciclina, o cloranfenicol e antibióticos de amplo espectro não-absorvíveis podem diminuir a absorção intestinal do metotrexato ou interferir com a circulação entero-hepática, inibindo a flora intestinal e suprimindo o metabolismo da droga pela bactéria.

As penicilinas podem reduzir o clearance renal do metotrexato. Tem-se observado aumento da concentração plasmática do metotrexato com toxicidade hematológica e gastrintestinal, portanto o uso do metotrexato com penicilinas deve ser cuidadosamente monitorizado.

Pacientes recebendo terapia concomitante com metotrexato e etretinato ou outros derivados retinóicos devem ser cautelosamente monitorizados por um possível aumento do risco de hepatotoxicidade.

O metotrexato pode diminuir o clearance de teofilina; os níveis de teofilina devem ser monitorizados quando utilizados concomitantemente.

Preparações vitamínicas contendo ácido fólico ou seus derivados podem diminuir respostas do metotrexato administrado sistemicamente ou intratecalmente.

A deficiência de folato pode aumentar a toxicidade do metotrexato.

Há relatos de que a trimetoprima/sulfametoxazol raramente aumenta a supressão de medula óssea em pacientes recebendo metotrexato, provavelmente por um efeito antifolato aditivo.

REAÇÕES ADVERSAS (VER TAMBÉM PRECAUÇÕES):

A incidência e a gravidade das reações adversas agudas estão relacionadas à dose e à frequência de administração.

As reações adversas mais frequentes incluem estomatite ulcerativa, leucopenia, náusea e desconforto abdominal, além de mal-estar, fadiga, febre e calafrios, tontura e menor resistência a infecções.

Sistema Digestivo: gengivite, faringite, estomatite, anorexia, náusea, vômito, diarréia, hematêmese, melena, ulceração e sangramento gastrintestinal, enterite e pancreatite.

Sistema Nervoso Central: cefaléias, sonolência, embaraçamento da visão. Também foram relatadas afasia, hemiparesia, paresia e convulsões após a administração do Metotrexato. Após pequenas doses, alguns pacientes relataram disfunção cognitiva transitória, alteração de humor ou sensações cranianas incomuns.

Oftálmicas: conjuntivite e alterações visuais de etiologia desconhecida.

Sistema Pulmonar: há relatos de mortes por pneumonia intersticial e casos de doença pulmonar intersticial obstrutiva crônica.

Pele: eritema, prurido, urticária, fotossensibilidade, alterações pigmentares, alopecia, equimose, telangiectasia, acne, furunculose, eritema multiforme, síndrome de Stevens Johnson.

Sistema Urogenital: insuficiência renal, nefropatia grave, azotemia, cistite, hematúria, oogênese ou espermatogênese deficiente, oligospermia transitória, disfunção menstrual, secreção vaginal, infertilidade, aborto e defeitos fetais.

Psoríase:

Estudos mostraram que as reações adversas mais comuns no tratamento de psoríase com Metotrexato foram: aumento nos níveis dos testes de função hepática, naúsea, vômito, estomatite, trombocitopenia, exantema, prurido, dermatite, diarréia, leucopenia, pancitopenia e tontura. Outras alterações menos comuns incluem diminuição de hematócrito, cefaléia, infecção do trato respiratório, anorexia, artralgia, dor torácica, tosse, disúria, febre, infecções e secreção vaginal.

Outras: Foram relatadas reações mais raras relacionadas ao uso do Metotrexato, tais como: vasculite, infecções oportunistas, artralgia/mialgia, perda de libido/impotência, diabete, osteoporose e morte súbita. Reações anafilactóides também foram reportadas.

POSOLOGIA E ADMINISTRAÇÃO:

DOENÇAS NEOPLÁSICAS:

A injeção de metotrexato sódico pode ser administrada pelas vias intramuscular (IM), intravenosa (IV), intra-arterial ou intratecal. Os produtos parenterais devem ser inspecionados visualmente quanto à presença de partículas e descoloração antes da administração, sempre que o frasco e a solução o permitirem. As doses individuais ou personalizadas e as suas frequências devem ser definidas pelo médico cancerologista. O objetivo do esquema posológico aqui apresentado é indicar uma orientação geral para a farmacoterapia.

CORIOCARCINOMA E DOENÇAS TROFOBLÁSTICAS SIMILARES:

Metotrexato deve ser administrado por via IM em doses de 15 a 30 mg/dia durante 5 dias, repetidos de 3 a 5 vezes, com intervalo de 1 semana ou mais, até que cedam quaisquer sintomas tóxicos que se manifestem.

A eficácia do tratamento pode ser avaliada através da análise quantitativa de 24 horas do hormônio gonadotrofina coriônica (hCG) na urina, que deve normalizar ou apresentar níveis menores que 50 UI/24 horas em geral após o 3º ou 4º ciclo e frequentemente vem seguida por uma resolução completa das lesões mensuráveis em 4 a 6 semanas. É recomendado um ou dois ciclos de metotrexato após a normalização do hCG. Antes de cada ciclo, recomenda-se avaliação clínica cuidadosa.

Tem sido útil a terapia de metotrexato em combinação cíclica com outros medicamentos.

Como a Mola Hidatiforme pode preceder o coriocarcinoma, a quimioterapia profilática com metotrexato tem sido recomendada.

O corioadenoma destruens é considerado como sendo uma Mola Hidatiforme invasiva. As doses recomendadas são semelhantes às doses para o tratamento do coriocarcinoma.

Leucemia: leucemia linfoblástica aguda em pacientes pediátricos e adolescentes jovens é a mais responsiva à quimioterapia atual. Em pacientes adultos jovens e pacientes idosos, a remissão clínica é mais difícil de ser obtida e a recidiva precoce é mais comum.

Metotrexato isolado ou em combinação com esteróides foi utilizado inicialmente para indução de remissão nas leucemias linfoblásticas agudas. Mais recentemente, a terapia corticosteróide, em combinação com outras drogas anti-leucêmicas ou em combinação cíclica com metotrexato incluído, parecem produzir remissões rápidas e efetivas. Quando utilizado para indução, metotrexato em doses de 3,3 mg/m2 em combinação com 60 mg/m2 de prednisona, diários, provocaram remissão em 50% dos pacientes tratados, geralmente num período de 4 a 6 semanas.

O metotrexato em combinação com outros agentes parecem ser as drogas de escolha para assegurar a manutenção das remissões induzidas por droga. Após a remissão ter sido alcançada e medidas de suporte terem provocado melhora clínica geral, inicia-se a seguinte terapia de manutenção:

Metotrexato deve ser administrado 2 vezes por semana, via IM num total semanal de 30 mg/m2.

Também pode ser administrado em doses de 2,5 mg/kg IV a cada 14 dias. Quando e se ocorrer recidiva, a reindução da remissão pode ser atingida repetindo-se o regime de indução inicial.

Vários regimes de quimioterapia combinada vem sendo utilizados para a terapia de indução e de manutenção na leucemia linfoblástica aguda. O médico deve estar atualizado sobre as novas terapias antileucêmicas.

Leucemia Meníngea: no tratamento ou na profilaxia da leucemia meníngea, o metotrexato deve ser administrado intratecalmente. Para tanto, o metotrexato deve ser diluído numa concentração de 1mg/ml em solução de cloreto de sódio 0,9% estéril. O volume do fluido cerebroespinhal depende da idade e não da superfície corporal. O volume do fluido cerebroespinhal é 40% do volume adulto, por ocasião do nascimento e atinge o volume adulto em alguns anos. Administração de metotrexato intratecal numa dose de 12 mg/m2 (no máximo 15 mg) resultou em baixas concentrações de metotrexato e eficácia reduzida em pacientes pediátricos e altas concentrações e neurotoxicidade em adultos.

As doses sugeridas a seguir baseiam-se na idade e não na superfície corporal:

Idade Dose (mg) Menos de 1 ano 6 mg 1 ano 8 mg 2 anos 10 miligramas 3 anos ou mais 12 mg Como o volume e a quantidade de trocas do fluido cerebroespinhal podem diminuir com a idade, uma diminuição da dose pode ser indicada em pacientes idosos.

Para o tratamento da Leucemia Meníngea, metotrexato intratecal pode ser administrado em intervalos de 2 a 5 dias. Porém, a administração em intervalos menores que 1 semana pode resultar em aumento da toxicidade subaguda.

Metotrexato deve ser administrado até que a contagem celular do fluido cerebroespinhal volte ao normal. Neste ponto, recomenda-se uma dose adicional. Para a profilaxia contra a leucemia meníngea, a dose é a mesma que para o tratamento, exceto para os intervalos da administração. É aconselhável que o médico consulte a literatura.

Reações adversas podem ocorrer com qualquer injeção intratecal e são comumente neurológicas.

Altas doses podem provocar convulsões. O metotrexato administrado por via intratecal aparece significantemente na circulação sanguínea e pode causar toxicidade sistêmica. Portanto, a terapia antileucêmica sistêmica com a droga deve ser devidamente ajustada, reduzida ou descontinuada.

O envolvimento leucêmico focal do sistema nervoso central pode não responder à quimioterapia intratecal e é melhor ser tratado com radioterapia.

Linfomas: no tumor de Burkitt, estadios I e II, o metotrexato produziu remissões prolongadas em alguns casos. No estadio III, o metotrexato é geralmente dado concomitantemente com outros agentes antitumorais. O tratamento em todos os estadios frequentemente consiste de vários ciclos da droga com um período de descanso entre 7 a 10 dias. Linfossarcomas no estadio III podem responder à combinação de drogas com metotrexato na dose de 0,625 a 2,5 mg/ Kg por dia.

Micose Fungóide: A terapia com metotrexato parece produzir remissão clínica em cerca de 50% dos casos tratados. A dose IM recomendada é de 50 mg, uma vez por semana ou 25 mg, 2 vezes por semana.

Osteossarcoma: Um regime quimioterápico adjuvante efetivo necessita da administração de vários agentes quimioterápicos citotóxicos. Além das altas doses de metotrexato com resgate de leucovorina, podem ser incluídos os seguintes agentes: doxorrubicina, cisplatina, e a combinação da bleomicina, ciclofosfamida e dactinomicina. A dose inicial para tratamentos com altas doses de metotrexato é de 12 g/m2. Se esta dose não for suficiente para produzir picos séricos da concentração plasmática de 1 micromolar ao fim da infusão de metotrexato, a dose pode se elevar até 15 g/m2 em tratamentos subsequentes. Se o paciente estiver vomitando, ou não tolerar medicação oral, deve-se administrar leucovorina IV ou IM.

NÃO ADMINISTRAR LEUCOVORINA INTRATECALMENTE.

Psoríase: O paciente deve ser informado sobre os riscos envolvidos e deve estar sob a supervisão de um médico. Verificação das funções hematológica, hepática, renal e pulmonar devem ser feitas através da história, exame físico, e testes laboratoriais antes do início, periodicamente durante, e antes da reinstituição da terapia com metotrexato. A gravidez deve ser evitada durante a terapia com metotrexato.

As doses iniciais recomendadas no tratamento da psoríase são: 10 a 25 mg/semana, IM ou IV, em dose única, até que se atinja uma resposta adequada. A dose pode ser gradualmente ajustada para alcançar resposta clínica ótima. Uma vez atingida esta resposta, cada dose deve ser reduzida à menor quantidade possível e o período de repouso ao mais longo possível. O uso do metotrexato pode permitir a volta à terapia tópica convencional, que deve ser estimulada.

SUPERDOSE:

Leucovorina está indicada para diminuir a toxicidade e reagir aos efeitos de superdoses administradas de metotrexato.

A administração de leucovorina deve se iniciar tão rápido quanto possível. Quanto maior o intervalo de tempo entre a administração do metotrexato e da leucovorina, sua eficácia diminui.

Deve-se monitorar os níveis de metotrexato sérico, para se determinar a dose ótima e a duração do tratamento com leucovorina.

Em casos de massiva superdose, hidratação e alcalinização da urina podem ser necessárias para prevenir a precipitação do metotrexato e/ou de seus metabólitos nos túbulos renais.

Hemodiálise e diálise peritoneal não tem melhorado a eliminação de metotrexato.

Superdose intratecal acidental pode necessitar de intensas medidas de suporte, altas doses de leucovorina sistêmica, alcalinização da urina e drenagem rápida do fluido cerebroespinhal.

NÃO ADMINISTRAR LEUCOVORINA INTRATECALMENTE

Laboratório

Laboratórios Biosintética Ltda.

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