NEXVEP - Bula

NEXVEP



NEXVEP

NEXVEP etoposido fosfato Equivalente a 100 miligramas de etoposido pó liofilizado para solução injetável

APRESENTAÇÃO

NEXVEP (etoposido fosfato) 100 miligramas pó liofilizado para solução injetável é apresentado em embalagem contendo 1 frasco-ampola.

USO ADULTO USO INTRAVENOSO

COMPOSIÇÃO

NEXVEP está disponível em frascos-ampola individuais contendo 114mg de etoposido fosfato (equivalente a 100 miligramas de etoposido), 32,7mg de citrato de sódio e 300 miligramas de dextrana 40.

INFORMAÇÕES AO PACIENTE

Devido ao fato deste produto ser de uso restrito a hospitais ou ambulatório especializado, com emprego específico em neoplasias malígnas, e ser manipulado apenas por pessoal treinado, o item INFORMAÇÕES AO PACIENTE não consta na bula, uma vez que estas serão fornecidas pelo médico assistente conforme necessário.

INFORMAÇÕES TÉCNICAS

Descrição

NEXVEP (etoposido fosfato) é DE USO PARENTERAL, sendo um pó liofilizado estéril não pirogênico que deve ser diluído com um veículo parenteral adequado, antes da infusão intravenosa.

O etoposido fosfato é um éster de etoposido (comumente conhecido como VP-16) solúvel em água. É um derivado semi-sintético da podofilotoxina. A solubilidade do etoposido fosfato em água diminui o potencial de precipitação após a diluição e durante a administração intravenosa.

NEXVEP é formulado com dietanolato de etoposido fosfato sendo o etanol removido durante a liofilização. O dietanolato é altamente solúvel em água e levemente solúvel em solventes orgânicos.

Farmacologia

O etoposido fosfato é convertido in vivo para a porção ativa, o etoposido, através de uma defosforilação. Acredita-se que o mecanismo de ação do etoposido fosfato seja o mesmo que aquele do etoposido. O etoposido tem demonstrado causar interrupção da metafase em fibroblastos de pintinhos. O seu efeito principal, no entanto, parece ocorrer no final da fase S e inicio da fase G 2 do ciclo celular nas células de mamíferos. Observaram-se duas respostas diferentes dependentes da dose. Em altas concentrações (10mcg/ml ou mais), foi observado lise das células entrando em mitose. Em baixas concentrações (0,3 a 10 mcg/ml) as células são impedidas de entrar na prófase. O etoposido não interfere com o conjunto microtubular. O efeito macromolecular predominante do etoposido parece ser a indução à ruptura da alça dupla do DNA devido a uma interação com a DNA-topoisomerase II ou a formação de radicais livres.

Farmacocinética

Após administração intravenosa de NEXVEP, o etoposido fosfato é rápida e completamente convertido para etoposido no plasma. Em dois estudos randomizados cruzados conduzidos em pacientes com várias doenças malígnas, a área sob a curva (AUC) e concentração plasmática máxima (Cmax) foram comparadas após a administração intravenosa de doses equimolares de NEXVEP e etoposido. No primeiro estudo, os valores médios de AUC para o etoposido foram 168,3 e 156,7 ìg.hr/ml após administração de 3,5 horas de infusão intravenosa de doses molares equivalentes de NEXVEP e etoposido, respectivamente. No segundo estudo, após 60 minutos de infusão intravenosa de 90, 100 e 110 mg/m 2 de doses molares equivalentes de NEXVEP e etoposido, os valores médios de AUC (normalizados para a dose de 100mg/m 2) foram 96,1 e 86,5 ìg.hr/ml, respectivamente, com valores de Cmax correspondentes (normalizados para a dose de 100 mg/m 2 ) de 20,1 e 19,0 ìg/ml, respectivamente. Esses estudos sugerem bioequivalência farmacocinética. Além disso, no último estudo, não ocorreram diferenças estatisticamente significativas na toxicidade hematológica após administração de NEXVEP ou etoposido. Após administração de NEXVEP, os valores médios de nadir (expressos como decréscimo percentual a partir da linha de base), para leucócitos, granulócitos, hemoglobina e trombócitos foram 67,3; 81,0; 21,4 e 44,1%, respectivamente. Valores correspondentes após administração de etoposido foram 67,2; 84,1; 22,6 e 46,4%, respectivamente, sugerindo bioequivalência farmacodinâmica. Em vista da bioequivalência farmacocinética e farmacodinâmica de NEXVEP em relação ao etoposido, as seguintes informações devem ser consideradas:

Durante a administração intravenosa, a disposição do etoposido é melhor descrita como um processo bifásico com uma meia-vida de distribuição de cerca de 1,5 horas e uma meia-vida de eliminação terminal variando de 4 a 11 horas. Os valores do "clearance" corpóreo total variam de 33 a 48 ml/min ou 16 a 36 ml/min/m 2 e, como a meia-vida de eliminação terminal, são independentes da dose em uma faixa de 100-600mg/m 2. Nesta mesma faixa de dose, os valores de AUC e Cmax aumentam de forma linear a dose. O etoposido não se acumula no plasma após administração diária de 100mg/m 2 por 4 a 6 dias.

Os volumes médios de distribuição em estado de equilíbrio diminuem na faixa de 18 a 29 litros ou 7 a 17 L/m 2. O etoposido penetra de forma mínima no líquido cérebroespinal. Embora seja detectado neste líquido e em tumores intracerebrais, as concentrações são mais baixas do que em tumores extracerebrais e no plasma. As concentrações de etoposido são mais altas no pulmão normal que nas metástases de pulmão e são similares em tumores primários e tecidos normais do miométrio. In vitro, o etoposido está altamente ligado as proteínas plasmáticas humanas (97%). Uma relação inversa entre os níveis de albumina plasmática e o clearance renal de etoposido foi encontrada em crianças. Em um estudo dos efeitos de outros agentes terapêuticos na ligação in vitro do etoposido marcado com 14 C às proteínas séricas humanas, apenas a fenilbutazona, o salicilato de sódio e a aspirina deslocaram o etoposido ligado as proteínas plasmáticas nas concentrações geralmente usadas in vivo .

As taxas de ligação do etoposido estão correlacionadas diretamente à albumina sérica em pacientes com câncer e voluntários normais. A fração não ligada de etoposido está significativamente correlacionada à bilirrubina em pacientes com câncer. Parece haver uma correlação inversa significativa entre a concentração de albumina sérica e a fração de etoposido livre. (Vide PRECAUÇÕES).

Após administração intravenosa de etoposido marcada com 14C (100 - 124mg/m 2), a recuperação média de radioatividade na urina foi de 56% da dose em 120 horas, 45% da qual foi eliminada como etoposido e a recuperação fecal da radioatividade foi 44% da dose em 120 horas.

Em crianças, aproximadamente 55% da dose é eliminada na urina como etoposido em 24 horas. O clearance renal médio do etoposido é de 7 a 10 ml/min/m 2 ou cerca de 35% do clearance corpóreo total em uma faixa de dose de 80 a 600mg/m 2. O etoposido é, portanto, eliminado por processo renal e não-renal, isto é, metabolismo e excreção biliar. O efeito da doença renal sobre o "clearance" plasmático do etoposido é desconhecido em crianças.

A excreção biliar da droga inalterada e/ou seus metabólitos é uma importante via de eliminação do etoposido, uma vez que recuperação fecal da radioatividade é 44% da dose intravenosa. O metabólito ácido hidroxi[4'-dimetil ácido epipodofílico-9-(4, 6 - 0 - etilideno-â-D- glicopiranosídeo)], formado pela abertura do anel lactona é encontrado na urina de adultos e crianças. Também está presente no plasma humano, provavelmente na forma do isômero trans. Os conjugados glicuronida e/ou sulfato de etoposido também são excretados na urina humana. Apenas 8% ou menos da dose intravenosa é excretada na urina como metabólitos do etoposido marcados radioativamente com 14C. Além disso, a O-desmetilação do anel dimetoxifenol ocorre através da via da isoenzima CYP450 3A4 para produzir o catecol correspondente.

Em adultos, o clearance corpóreo total do etoposido está relacionado ao clearance de creatinina, à baixa concentração de albumina sérica e ao "clearance" não-renal. Em pacientes adultos com câncer, com disfunção hepática, o clearance corpóreo total do etoposido não está reduzido. Pacientes com função renal comprometida recebendo etoposido tiveram um clearance corporal total reduzido, AUC aumentado e volume de distribuição em estado de equilíbrio mais baixo (Ver POSOLOGIA). A terapia concomitante com cisplatina esta associada a redução do clearance corpóreo total de etoposido. Em crianças, os níveis séricos elevados de transaminase glutâmico pirúvica (TGP) estão associados com "clearance" corpóreo total reduzido da droga. O uso prévio de cisplatina também pode resultar em uma diminuição do clearance corpóreo total do etoposido em crianças.

Embora tenham sido observadas pequenas diferenças nos parâmetros farmacocinéticos com relação ao sexo e entre pacientes # 65 anos e > 65 anos, estas não foram consideradas significativas.

INDICAÇÕES

NEXVEP está indicado para o tratamento das seguintes neoplasias:

Tumores testiculares refratários

Em combinação com outros agentes quimioterápicos aprovados, nos pacientes com tumores testiculares refratários que já tenham sofrido cirurgia adequada, tratamento quimioterápico e radioterápico.

Tumores de pequenas células de pulmão

Em combinação com outros agentes quimioterápicos aprovados nos pacientes com tumores de pequenas células de pulmão. Evidências preliminares demonstram que NEXVEP pode ser eficaz também em outros tipos celulares de carcinoma de pulmão

CONTRAINDICAÇÕES

NEXVEP é contraindicado a pacientes que tenham demonstrado hipersensibilidade prévia ao etoposido, ou ao etoposido fosfato ou a qualquer outro componente da formulação.

ADVERTÊNCIAS

Visto que o etoposido fosfato é rápida e completamente convertido para etoposido, as advertências e Precauções consideradas para o etoposido devem ser consideradas também quando da prescrição de NEXVEP (etoposido fosfato).

foi relatado mielodepressão fatal após administração de etoposido. Pacientes que estejam sendo tratados com NEXVEP devem ser cuidadosa e frequentemente observados em relação a mielodepressão durante e após a terapia. A toxicidade mais significativa associada a terapia com NEXVEP é depressão da medula óssea limitante da dose. Os seguintes exames deverão ser realizados no início da terapia e antes de cada dose subsequente de NEXVEP: contagem de plaquetas, hemoglobina, contagem e diferencial de leucócitos. A ocorrência de uma contagem de plaquetas menor que 50.000/mm 3 ou de uma contagem absoluta de neutrófilos menor de 500/mm 3 é uma indicação para evitar a continuidade da terapia até que a contagem sanguínea esteja suficientemente recuperada.

Os médicos deverão ser advertidos da possibilidade de ocorrência de reações anafiláticas que se manifestam por calafrios, febre, taquicardia, broncoespasmo, dispnéia e hipotensão. O tratamento é sintomático. A infusão deverá ser interrompida imediatamente, sendo seguida pela administração de agentes pressores, corticosteróides, anti-histamínicos ou expansores de volume, a critério médico.

NEXVEP deve ser administrado sob supervisão de um médico qualificado com experiência no uso de agentes quimioterápicos para câncer.

Gravidez

NEXVEP pode causar dano fetal quando administrado a Mulheres grávidas. O etoposido demonstrou ser teratogênico em camundongos e ratos e portanto supõem-se que o NEXVEP seja também teratogênico. Não existem estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas. As mulheres com possibilidade de engravidar devem ser aconselhadas a não fazê-lo. Se a droga for usada durante a gravidez, ou se a paciente engravidar durante a terapia, ela deverá ser advertida do risco potencial para o feto.

Em um estudo teratológico em ratos "spf" em doses i.v. de 0,13; 0,4; 1,2 e 3,6 mg/kg/dia administradas nos dias 6 ao 15 da gestação. O etoposido foi associado com toxicidade materna relacionada com a dose, embriotoxicidade e teratogenicidade com níveis de dose da droga de 0,4mg/Kg/dia ou maiores. As taxas de reabsorção pelo embrião foram de 90 a 100% com as duas maiores dosagens. Com 0,4 e 1,2mg/Kg, os pesos dos fetos diminuíram e ocorreram anormalidades fetais incluindo anormalidades esqueléticas importantes, exencefalia, encefalocele e anoftalmia. Com a dose de 1,2mg/Kg foi observada uma mortalidade pré-natal de 92%, com 50% dos fetos implantados sendo anormais. Mesmo com a menor dose testada, 0,13mg/Kg, observou-se um aumento significativo na ossificação retardada.

Um estudo em camundongos albinos suíços aos quais foram administradas uma injeção intraperitonial diária de etoposido em dosagens de 1,0; 1,5 e 2,0 mg/Kg nos dias 6, 7 e 8 de gestação, revelou-se embriotoxicidade relacionada com a dose na forma de anormalidades cranianas, malformações esqueléticas importantes, um aumento da incidência de morte intrauterina e uma diminuição significativa na média dos pesos fetais. O ganho de peso da mãe não foi afetado.

O etoposido induziu à aberrações do número de cromossomos em células embrionárias de rato

PRECAUÇÕES

Gerais

Em todas as ocasiões, onde o uso de NEXVEP na quimioterapia for considerado, o médico deve avaliar a necessidade e o benefício da droga em função do risco de reações adversas. A maioria delas é reversível se detectada no início da ocorrência. Se ocorrerem reações graves, a dosagem da droga deve ser reduzida ou suspensa e tomadas as medidas corretivas adequadas a critério médico. O restabelecimento da terapia com NEXVEP deverá ser efetuado com cautela, considerando-se a posterior necessidade da droga, e com atenção cuidadosa quanto a possibilidade de reincidência de toxicidade. Os pacientes com albumina sérica baixa podem ter o risco de toxicidades associadas com o etoposido aumentado.

Carcinogênese

Os testes de carcinogenicidade com NEXVEP não foram conduzidos em animais de laboratório. Dado seu mecanismo de ação, pode ser considerado como um possível carcinógeno em seres humanos.

A ocorrência de leucemia aguda, que pode ocorrer com ou sem fase pré-leucêmica, raramente tem sido relatada em pacientes tratados com etoposido em associação com outras drogas antineoplásicas. Não são conhecidos os riscos cumulativos nem os fatores predisponentes relacionados com o desenvolvimento de leucemia secundária.

As funções dos esquemas de administração e das doses cumulativas têm sido sugeridos, porém não foram claramente definidos.

Uma anormalidade no cromossômo 11q23 foi observada em alguns casos de leucemia secundária em pacientes que receberam epipodofilotoxinas. Esta anormalidade foi também observada em pacientes desenvolvendo leucemia secundária após Serem tratados com regimes quimioterápicos não contendo epipodofilotoxinas e leucemia ocorrendo "de novo". Outra característica que tem sido associada com a leucemia secundária em pacientes que receberam epipodofilotoxinas parece ser um curto período de latência, com tempo médio para o desenvolvimento de leucemia de aproximadamente 32 meses.

Lactação

Não se sabe se esta droga é excretada no leite materno. Como muitas drogas são excretadas no leite materno e Pelo potencial de NEXVEP em provocar graves reações adversas em lactentes, deve-se optar por interromper a amamentação ou descontinuar a droga, levando-se em conta a importância da droga para a mãe.

Uso Pediátrico

A segurança e eficácia em crianças não foi sistematicamente estudada.

Interações Medicamentosas

A administração de NEXVEP com drogas que inibam a atividade da fosfatase (por exemplo cloridrato de levamisola) deve ser realizada com cautela. altas doses de ciclosporina (concentrações acima de 2000 ng/ml) administradas com etoposido oral levaram a um aumento de 80% na exposição do etoposido (AUC) com uma diminuição de 38% no clearance corporal total de etoposido em comparação ao etoposido administrado de forma isolada.

EVENTOS ADVERSOS

NEXVEP mostrou ser bem tolerado como agente único nos estudos clínicos que envolveram 206 pacientes com uma ampla variedade de malignidades, e em associação com cisplatina em 60 pacientes com câncer de pequenas células de pulmão. Os eventos adversos clinicamente significativos mais frequentes foram leucopenia e neutropenia. Nenhum sintoma cardiovascular adverso, incluindo hipotensão, foram observados durante a administração de infusões de 5 minutos de NEXVEP.

Os índices de ocorrência de eventos adversos na tabela a seguir foram derivados dos estudos nos quais NEXVEP foi administrado como agente único; noventa e oito pacientes receberam doses totais de 450mg/m 2 ou mais por ciclo de tratamento em esquemas de 5 dias consecutivos, ou nos dias 1, 3 e 5. Os eventos adversos relatados foram aqueles que ocorreram durante ou após o primeiro ciclo de tratamento.

RESUMO DOS EVENTOS ADVERSOS RELATADOS COM NEXVEP COMO AGENTE ÚNICO APÓS O 1? CICLO COM UMA DOSE TOTAL DE > 450mg/m 2

PORCENTAGEM DE PACIENTES

TOXICIDADE HEMATOLÓGICA

Leucopenia Menos de 4000 células/mm 3 91 Menos de 1000 células/mm 3 17 Neutropenia Menos de 2000 células/mm 3 88 Menos de 500 células/mm 3 37 Trombocitopenia Menos de 100.000 células/mm 3 23 Menos de 50.000 células/mm 3 9 Anemia Menos de 11g/dl 72 Menos de 8g/dl 19

TOXICIDADE GASTRINTESTINAL

Náuseas e/ou vômitos 37 Anorexia 16 Mucosite 11 Constipação 8 Dor abdominal 7 Diarréia 6 Paladar alterado 6 Astenia/mal estar 39 Alopécia 33 Calafrios e/ou febre 24 Tonturas 5 Extravasamento/flebite 5 Visto que o etoposido fosfato é convertido para etoposido, os eventos adversos relatados abaixo que estão associados com o etoposido podem também ser esperadas de ocorrerem com o NEXVEP. A incidência de eventos adversos, em média percentual, são derivadas dos estudos que utilizaram a terapia com etoposido como agente único a menos que indicado de forma diferente.

Toxicidade Hematológica

Mielodepressão, com resultado fatal tem sido relatado após administração de etoposido (ver advertências), sendo a mais frequente reação limitante da dose, com os nadires de granulócitos ocorrendo do 7? dia ao 14? dia, e os nadires de plaquetas ocorrendo do 9? ao 16? dia, após a administração da droga. A recuperação da medula óssea se completa normalmente por volta do 20? dia, e não há informes de toxicidade cumulativa. Leucopenia e leucopenia grave (menos de 1000 leucócitos/mm 3) foram observadas em 60 a 91% e em 7 a 17%, respectivamente, dos pacientes tratados com etoposido como agente único. Trombocitopenia e trombocitopenia grave (menos de 50.000 plaquetas/mm 3) foram observadas em 28 a 41% e em 4 a 20%, respectivamente, deste mesmo grupo de pacientes. A Ocorrência de leucemia aguda com ou sem fase pré-leucêmica foi relatada em Pacientes tratados com etoposido em associação com outros agentes antineoplásicos. (ver precauções)

Toxicidade Gastrintestinal

Náuseas e vômitos são as toxicidades gastrintestinais mais importantes. Foram observados em 31 a 43% dos pacientes tratados com etoposido intravenoso. Náuseas e vômitos podem ser normalmente controlados com terapia antiemética. Anorexia foi observada em 10 a 13% dos pacientes e estomatites em 1 a 6% dos pacientes que receberam etoposido por via intravenosa. Mucosite/esofagite, de leve a severa, podem ocorrer. Foi observado diarréia em 1 a 13% destes pacientes.

Alopécia

Alopécia reversível, às vezes progredindo até calvíce total, ocorreu em até 66% dos pacientes.

Hipotensão

Observou-se hipotensão transitória após administração intravenosa rápida. A incidência tem sido de 1 a 2% e esta reação não foi associada a toxicidade cardíaca ou a alterações eletrocardiográficas.

A hipotensão, em geral, responde a suspensão da infusão de etoposido e/ou outras terapias de apoio conforme for apropriado.

Não foi observado nenhum caso de hipotensão tardia.

Reações Alérgicas

Reações do tipo anafiláticas caracterizadas por calafrios, febre, taquicardia, broncoespasmo, dispnéia e/ou hipotensão, têm também ocorrido em 0,7 a 2% dos pacientes, durante ou imediatamente após a administração de etoposido. Registra-se altas taxas de choque anafilático em crianças que recebem infusões com concentrações mais altas do que a recomendada. A influência da concentração ou índice de infusão no desenvolvimento de reações anafiláticas é incerta.

Estas reações anafiláticas têm, em geral, respondido prontamente à suspensão da infusão de etoposido e administração de agentes pressores, corticosteróides, antihistamínicos ou expansores de volume, conforme apropriado.

Relatou-se reação aguda fatal associada com broncoespasmo. Hipertensão e/ou rubor facial e/ou tonturas também têm sido relatados. A pressão sanguínea geralmente se normaliza dentro de poucas horas após o término da infusão. Reações do tipo anafiláticas têm ocorrido com a dose inicial de etoposido. Tem sido descrito apnéia, com retomada expontânea da respiração, após a interrupção da infusão.

Neuropatia

Neuropatia periférica tem sido relatada em 0,7% dos pacientes.

Outras toxicidades

Os seguintes eventos adversos têm sido raramente registrados: pneumonia intersticial, fibrose pulmonar, tonturas (ocasionalmente associadas a reações alérgicas), toxicidade do sistema nervoso central (sonolência e fadiga), hepatotoxicidade, persistência do sabor, febre, síndrome de stevens johnson, necrólise epidermal tóxica (foi relatado um caso fatal), erupções cutâneas, pigmentação, prurido, urticária, dermatite semelhante à causada pela radioterapia, dor abdominal, constipação, disfagia, astenia, indisposição, cegueira cortical temporária e neurite óptica.

Ocasionalmente, após extravasamento do etoposido, ocorreu leve irritação e inflamação tecidual; geralmente não foi observada ulceração.

Estudos em animais indicam que Irritação leve e transitória podem ser uma consequência do extravasamento de NEXVEP.

Posologia

NEXVEP deve ser administrado por via intravenosa.

A dose usual para NEXVEP é de 50 a 100mg/m 2/dia, nos dias 1 a 5, ou 100mg/m 2 nos dias 1, 3, e 5 a cada 3 a 4 semanas em combinação com outras drogas indicadas para uso nas neoplasias a serem tratadas. A dose deverá ser modificada em função dos efeitos mielodepressores de outras drogas associadas ou dos efeitos de radioterapia ou quimioterapia prévias que possam ter comprometido a reserva medular. NEXVEP pode ser infundido em um período de 5 a 210 minutos.

Insuficiência Renal: em pacientes com função renal comprometida, deve ser considerada a modificação da dose inicial, abaixo descrita com base no valor de clearance de creatinina.

Clearance de creatinina Dose de etoposido fosfato

> 50ml/min 100% da dose 15 - 50 ml/min 75% da dose A dosagem subsequente deve estar baseada na tolerância do paciente e no efeito clínico. Não estão disponíveis dados em pacientes com clearance de creatinina < 15ml/min e devem ser consideradas reduções adicionais na dose destes pacientes.

Precauções na Administração

Como com os outros compostos potencialmente tóxicos, deve-se ter cuidado na manipulação e no preparo da solução de NEXVEP. Podem ocorrer reações da pele associadas com a exposição acidental ao produto. Recomenda-se o uso de luvas. Se houver o contato da solução de NEXVEP com a pele ou mucosa, lavar imediatamente a pele com sabão e água e enxaguar a mucosa com água.

Preparação para Administração Intravenosa

Antes do uso, o conteúdo de cada frasco-ampola deve ser reconstituído com água estéril para injeção, solução glicosada a 5%, solução fisiológica a 0,9%, água bacteriostática para injeção com álcool benzílico, ou cloreto de sódio bacteriostático para injeção com álcool benzílico de modo a se obter uma concentração equivalente a 22,7mg/ml ou 11,4 mg/ml de etoposido fosfato (equivalente a 20mg/ml ou 10mg/ml de etoposido, respectivamente). As quantidades de diluente a serem usadas na reconstituição do produto estão descritas na tabela abaixo:

Concentração do produto Volume de diluente Concentração Final (equivalente em etoposido)

114mg 5ml 22,7mg/ml (20mg/ml) 10ml 11,4mg/ml (10mg/ml) Após a reconstituição, a solução pode ser administrada sem diluições adicionais ou pode ser diluído para concentrações tão baixas como 0,11mg/ml de etoposido fosfato (equivalente 0,1mg/ml de etoposido) com solução glicosada a 5% ou solução fisiológica a 0,9%.

Antes da administração, produtos de uso parenteral devem ser inspecionados visualmente quanto a presença de partículas e a descoloração, sempre que a solução e o acondicionamento permitirem.

Devem ser seguidos os procedimentos quanto a manipulação e descarte apropriado de drogas anti-câncer 1-7.

SUPERDOSAGEM

Doses totais de etoposido de 2,4g/m 2 a 3,5g/m 2 administradas intravenosamente por três dias resultou em mucosite severa e mielotoxicidade.

Acidose metabólica e casos de toxicidade hepática grave foram relatados em pacientes recebendo doses de etoposido mais altas que as recomendadas

ESTABILIDADE/ARMAZENAMENTO

Os frascos-ampola fechados de NEXVEP pó liofilizado para solução injetável são estáveis até a data indicada na embalagem quando armazenados sob refrigeração (2 a 8?C) na embalagem original. Quando reconstituído como descrito, as soluções de NEXVEP podem ser armazenadas em recipientes de vidro ou plástico sob refrigeração, entre 2 e 8?C por 7 dias, por 24 horas sob temperatura ambiente controlada (entre 20 e 25?C) após reconstituição com água estéril para injeção USP, solução glicosada USP à 5%, soro fisiológico a 0,9% USP; ou por 48 horas à temperatura ambiente controlada (entre 20 e 25?C) quando reconstituído com água bacteriostática para injeção contendo álcool benzílico ou cloreto de sódio bacteriostático com álcool benzílico.

Soluções de NEXVEP posteriormente diluídas como descrito podem ser armazenadas sob refrigeração (entre 2 e 8?C) ou em temperatura ambiente controlada (entre 20 e 25?C) por 24 horas. As soluções de NEXVEP devem ser preparadas de maneira asséptica.

ATENÇÃO: ESTE É UM NOVO MEDICAMENTO E EMBORA AS PESQUISAS REALIZADAS TENHAM INDICADO EFICÁCIA E SEGURANÇA QUANDO CORRETAMENTE INDICADO, PODEM OCORRER REAÇÕES ADVERSAS IMPREVISÍVEIS AINDA NÃO DESCRITAS OU CONHECIDAS. EM CASO DE SUSPEITA DE REAÇÃO ADVERSA, O MÉDICO RESPONSÁVEL DEVE SER NOTIFICADO.

REFERÊNCIAS

1. U.S. Public Health Service, National Institutes of Health: Recommendations for the Safe Handling of Parenteral Antineoplastic Drugs, 1983, NIH Publication N o 83-2621. For sale by the Superintendent of Documents, U.S. Government Printing Office, Washington, D.C. 20402.

2. AMA Council on Scientific Affairs. Guidelines for Handling Parenteral Antineoplastics. JAMA, 253:1590-1592,1985.

3. National Study Commission on Cytotoxic Exposure: Recommendations for Handling Cytotoxic Agents, 1987. Available from Louis P. Jeffrey, Sc.D., Chairman National Study Commission on Cytotoxic Exposure, Massachusetts College of Pharmacy and Allied Health Sciences, 179 Longwood Avenue, Boston, Massachusetts,02115.

4. Clinical Oncological Society of Australia: Guidelines and Recommendations for Safe Handling of Antineoplastic Agents. Med J. Aust. 1:426-428,1983.

5. Jones, R.B. Frank, R. Mass, T. Safe Handling of Chemotherapeutic Agents: A Report from the Mount Sinai Medical Center. CA - A Cancer Journal for Clinicians 33:258-263,1983.

6. ASHP Technical Assistance Bulletin on Handling Cytotoxic and Hazardous Drugs. Am. J. Hosp. Pharm.,47:1033-1049,1990.

7.Controlling occupational exposure to hazardous drugs. Am. J. Health - Syst Pharm 52:1669-1685,1995.

VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA USO RESTRITO A HOSPITAIS

Laboratório

Bristol Myers Squibb S.A.

Rua Carlos Gomes, 924 São Paulo/SP - CEP: 04743-002 Tel: 55 (011) 882-2000 Fax: 55 (011) 246-0151 Site: http://www.bristol.com.br/

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