Rubex - Adriamicina, Cloridrato - Bula

Rubex

Adriamicina, Cloridrato

Antibioticos Sistemicos



Rubex

Indicação

Para quê serve Rubex?

RUBEX tem sido usado com sucesso na terapia de primeira linha nas seguintes condições neoplásicas: leucemia linfoblástica aguda, leucemia mieloblástica aguda, tumor de Wilms, neuroblastoma , sarcomas dos tecidos moles e dos ossos, carcinoma da mama, carcinoma do ovário, carcinoma avançado do endométrio, carcinoma das células de transição da bexiga, carcinoma da tiróide, linfomas do tipo Hodgkin e não Hodgkin, carcinoma gástrico e carcinoma broncogênico, no qual o tipo histológico de pequenas celulas é mais responsivo em comparação a outros tipos celulares.

RUBEX tem também demonstrado resultados promissores na terapia de segunda linha em câncer testicular refratário e carcinomas da ca-

beça e pescoço. Outros tumores sólidos têm também demonstrado algum grau de resposta, porém o número é limitado demais para justificar a recomendação específica. Os estudos até esta data têm demonstrado que melanoma maligno, carcinoma do rim, carcinoma do intestino grosso, tumores cerebrais e metástases do sistema nervoso central não respondem significativamente à terapia com a doxorrubicina.

Contraindicações

Quando NÃO devo usar este medicamento?

A terapia com RUBEX não pode ser iniciada em pacientes com acentuada mielodepressão induzida por tratamento prévio com outros agen-

tes anti-tumorais ou por radioterapia. Não existem dados conclusivos em doença cardíaca pré-existente como um co-fator de aumento de risco da toxicidade cardíaca induzida por RUBEX. Dados preliminares sugerem que em tais casos, a toxicidade cardíaca pode ocorrer com doses menores que o limite cumulativo recomendado. Dessa maneira, não se recomenda iniciar a terapia com RUBEX nestes casos. O tratamento com RUBEX está contraindicado em pacientes que receberam tratamento prévio com doses cumulativas completas de RUBEX e/ou daunorrubicina, m-AMSA ou outros agentes cardiotóxicos conhecidos.

Posologia

Como usar Rubex?

Uso pediátrico ou adulto

Efeitos Colaterais

Quais os males que este medicamento pode me causar?

As toxicidades dose limitantes da terapia são a mielodepressão e a cardiotoxicidade (Vide "ADVERTÊNCIAS"). Outras reações relatadas são:

Cutâneas: Alopécia completa reversível ocorre na maioria dos casos. Hiperpigmentação dos leitos unguiais e das pregas dérmicas, principalmente em crianças, e onicólise têm sido relatados em alguns casos. Reações que lembram reação da pele à radioterapia prévia têm ocorrido com a administração da doxorrubicina.

Gastrintestinais: Náuseas e vômitos agudos ocorrem frequentemente e podem ser graves. Estes podem ser aliviados por terapia antiemética. Mucosite (estomatite e esofagite) podem ocorrer 5 a 10 dias após a administração. O efeito pode ser grave, levando à ulceração e representa um local de origem para infecções graves. O regime de dosagem consistindo da administração de RUBEX por três dias sucessivos resulta na maior incidência e gravidade da mucosite. Ulceração e necrose do cólon, especialmente do ceco pode ocorrer, levando ao sangramento ou graves infecções que podem ser fatais.

Esta reação têm sido relatada em pacientes com leucemia aguda não linfocítica tratados com um curso de três dias com RUBEX combinado com a citarabina. Há relatos ocasionais de anorexia e diarréia.

Vasculares: Flebosclerose tem sido relatada especialmente quando são usadas pequenas veias ou uma única veia é usada para administração repetida. Rubor facial pode ocorrer se a injeção for administrada muito rapidamente.

Locais: Celulite grave, vesicação e necrose tissular ocorrerá se RUBEX extravasar durante a administração. Faixa eritematosa ao longo da veia, nas proximidades do local da injeção tem sido observada (Vide "DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO").

Hipersensibilidade: Há relatos ocasionais de febre, calafrios e urticária. Pode ocorrer anafilaxia. Um caso de sensibilidade cruzada aparente com a lincomicina foi relatado.

Outras: Conjuntivite e lacrimação ocorrem raramente.

Advertências e precauções

O que devo saber antes de usar este medicamento?

RUBEX somente deve ser administrado sob a supervisão de um médico experiente no uso de agentes quimioterápicos para o câncer.

Deve ser dada especial atenção à TOXIDADE CARDÍACA apresentada por RUBEX. Embora incomum, a insuficiência ventricular esquerda aguda têm ocorrido, particularmente em pacientes que receberam uma dosagem total da droga excedendo o limite atualmente recomendado de 550 mg/m2. Este limite parece ser menor (400 mg/m2) em pacientes que receberam radioterapia na área mediastinal ou terapia concomitante com outros agentes potencialmente cardiotóxicos tais como a ciclofosfamida. A dose total de RUBEX administrada ao paciente também deve levar em consideração a terapia prévia ou concomitante com compostos a ela relacionados, tais como a daunorrubicina. Insuficiência cardíaca congestiva e/ou cardiomiopatia pode ser encontrada várias semanas após a descontinuação da terapia com RUBEX.

A insuficiência cardíaca não melhora mesmo com o emprego de tratamen-

tos de suporte cardíaco atualmente conhecidos. Diagnósticos clínicos precoces de insuficiência cardíaca induzida pela droga parecem ser essenciais para o sucesso do tratamento com digitálicos, diuréticos, dieta hipossódica e repouso no leito. Grave toxicidade cardíaca pode ocorrer precipitadamente sem alterações antecedentes do ECG. Sugere-se que ECG basal e outros ECGs sejam feitos antes de cada dose ou curso, após ter sido administrada uma dose cumulativa de 300 mg/m2. Alterações transitórias do ECG consistindo de achatamento da onda T, depressão S-T e arritmias, persistindo até duas semanas após uma dose ou curso com RUBEX, não são presentemente consideradas indicações para a suspensão da terapia com RUBEX.

TEM-SE RELATADO QUE A CARDIOMIOPATIA PELO USO DE DOXORUBICIN ESTEJA ASSOCIADA A UMA REDUÇÃO PERSISTENTE NA VOLTAGEM DO COMPLEXO QRS, UM PROLONGAMENTO DO TEMPO DE INTERVALO SISTÓLICO E UMA REDUÇÃO DA FRAÇÃO DE EJEÇÃO CONFORME DETERMINADO PELA ECOCARDIGRAFIA OU ANGIOGRAFIA RADIOISOTÓPICA. NÃO FOI CONFIRMADO AINDA QUE NENHUM DESTES TESTES CONSISTENTEMENTE IDENTIFICA AQUELES PACIENTES QUE ESTÃO SE APROXIMANDO DE SUA DOSE CUMULATIVA MÁXIMA TOLERADA DE RUBEX. SE OS RESULTADOS DOS TESTES INDICAREM ALTERAÇÕES NA FUNÇÃO CARDÍACA ASSOCIÁVEIS AO RUBEX, O BENEFÍCIO DA CONTINUIDADE DA TERAPIA DEVE SER CUIDADOSAMENTE AVALIADO CONTRA O RISCO DE SE PRODUZIR DANO CARDÍACO IRREVERSÍVEL.

Tem-se relatado a ocorrência de arritmias agudas com risco de vida durante ou senão poucas horas após a administração de RUBEX.

Há uma alta incidência de DEPRESSÃO DA MEDULA ÓSSEA, principalmente de leucócitos, que requer monitorização hematológica cuidadosa. Com o esquema de dosagem recomendado, a leucopenia é normalmente transitória, atingindo o seu nadir 10 a 14 dias após o tratamento, com a recuperação usualmente ocorrendo pelo 21º dia. Contagem de leucócitos tão baixas quanto 1000/mm3 são esperadas durante o tratamento com doses apropriadas de RUBEX. Os níveis de hemácias e plaquetas também devem ser monitorizados desde que estes também podem estar deprimidos. Toxicidade hematológica pode requerer redução ou suspensão da dose ou postergamento da terapia com RUBEX.

Mielodepressão grave e persistente pode resultar em superinfecção ou hemorragia.

RUBEX pode potencializar a toxicidade de outras terapias anticâncer. Há relatos de exacerbação de cistite hemorrágica induzida pela ciclofosfamida e aumento de hepatotoxicidade da 6-mercatopurina. Toxicidade do miocárdio, mucosas, pele e fígado induzidas por radiação têm sido relatadas como aumentadas com a administração de RUBEX.

A toxicidade com as doses recomendadas de RUBEX é aumentada por DISFUNÇÃO HEPÁTICA, dessa maneira, antes de se estabelecer a dosagem individual, recomenda-se avaliar a função hepática usando testes clínico-laboratoriais convencionais tais como TGO e TGP séricas, fosfatase alcalina e bilirrubina. (VIDE DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO) COLITE NECROTIZANTE manifestada por tiflite (inflamação do ceco), fezes sanguinolentas e infecções graves e às vezes fatais, tem sido associada com uma combinação de RUBEX administrado por via intravenosa rápida, diariamente por 3 dias e citarabina administrada por infusão contínua, diariamente por 7 ou mais dias.

Na administração intravenosa de RUBEX pode ocorrer EXTRAVASAMENTO com ou sem sensação de picadas ou queimação, mesmo se o sangue retornar bem na aspiração da agulha da infusão (VIDE DOSAGEM E ADMINISTRAÇÃO). Se ocorrerem quaiquer sinais ou sintomas de extravasamento, a injeção ou infusão deverá ser imediatamente interrompida e reiniciada em outra veia. Há relatos de grave necrose do tecido local. RUBEX não pode ser administrado por via intramuscular ou subcutânea.

RUBEX e compostos afins têm demonstrado propriedades carcinogênicas e mutagênicas quando testados em modelos experimentais.

Uso na Gravidez Não foi estabelecido o uso seguro de RUBEX na gravidez. A doxorrubicina é embriotóxica e teratogênica em ratos e embriotóxica e abortiva em coelhos. Dessa maneira, os benefícios para pacientes grávidas devem ser cuidadosamente pesados contra a toxicidade potencial ao feto e embrião. Os possíveis efeitos adversos sobre a fertilidade de homens e mulheres e em animais experimentais não foram adequadamente avaliados.

Superdosagem

O que fazer se alguém usar uma quantidade maior do que a indicada deste medicamento?

A SUPERDOSAGEM AGUDA COM DOXORRUBICINA AUMENTA OS EFEITOS TÓXICOS DA MUCOSITE, LEUCOPENIA E TROMBOCITOPENIA. O TRATAMENTO DA SUPERDOSAGEM AGUDA CONSISTE DO TRATAMENTO DE PACIENTES GRAVEMENTE MIELODEPRIMIDOS COM HOSPITALIZAÇÃO, ANTIBIÓTICOS, TRANSFUSÃO DE PLAQUETAS E GRANULÓCITOS, E TRATAMENTO SINTOMÁTICO DA MUCOSITE.

SUPERDOSAGEM CRÔNICA COM DOSES CUMULATIVAS EXCEDENDO 550 mg/m2 AUMENTA O RISCO DE CARDIOMIOPATIA E DE INSUFICIÊNCIA CARDÍACA CONGESTIVA RESULTANTE. O TRATAMENTO CONSISTE DE CONTROLE RIGOROSO DA INSUFICIÊNCIA CARDÍACA CONGESTIVA COM DIGITÁLICOS E DIURÉTICOS. TEM-SE RECOMENDADO O USO DE VASODILATADORES PERIFÉRICOS.

Venda

Venda sob prescrição médica

Introdução

RUBEX R cloridrato de doxorrubicina

Informações ao Paciente

Devido ao fato deste produto ser de uso restrito a hospital ou ambula-tório especializado, com emprego específico em neoplasias malignas e ser manipulado apenas por pessoal treinado, o item INFORMAÇÕES AO PACIENTE não consta da bula, uma vez que estas serão fornecidas pelo médico assistente, conforme necessário.

INFORMAÇÕES TÉCNICAS

Descrição

A doxorrubicina é um antibiótico citotóxico do grupo das antraciclinas, isolado a partir de culturas de Streptomyces peucetius var. caesius.

RUBEX consiste de um núcleo naftacenequinona unido por uma ligação glicosídica no átomo 7 do anel a um amino açúcar, a daunosami-na.

Presume-se que RUBEX liga-se aos ácidos nucleicos por intercala-ção específica no núcleo planar da antraciclina com a dupla hélice do DNA.

A metade antraciclinona é lipofílica, porém a parte saturada do anel contém grupos hidroxila abundantes e adjacentes ao amino açucar, produzindo um centro hidrófilico.

A molécula é anfotérica, contendo funções acídicas nos grupos fenólicos do anel e uma função básica no grupo amino do açucar. Liga-se às membranas celulares bem como às proteínas plasmáticas. Está disponível na forma de cloridrato, em pó liofilizado, contendo lactose.

Dosagem e Administração

O cuidado na administração de RUBEX diminuirá a chance de infiltração perivenosa. Poderá diminuir também a chance de reações locais, tais como urticária e o aparecimento de uma faixa eritematosa. Na administração intravenosa de RUBEX, pode ocorrer extravasamento com ou sem sensação conjunta de picadas e queimação e mesmo se o sangue retornar bem na aspiração da agulha de infusão. Se quaisquer sinais ou sintomas de extravasamento ocorrerem, a injeção ou infusão deve ser imediatamente interrompida e reiniciada em outra veia. Caso se saiba ou se suspeite de que houve extravasamento subcutâneo, há relatos de que a infiltração local de um corticosteróide injetável e irrigação com soro fisiológico diminuem a reação local. Por causa da natureza progressiva das reações de extravasamento, a área da injeção deve ser frequentemente examinada bem como deve também ser verificada a necessidade de cirurgia plástica. Se houver início de ulceração, a excisão ampla e precoce da área envolvida deve ser considerada.

Recomenda-se que RUBEX seja administrado vagarosamente dentro de um tubo de infusão intravenosa com soro fisiológico ou soro glicosado a 5%. O tubo deverá estar ligado a um Butterfly(R), inserido preferencialmente numa veia de grande calibre. Se possível, evitar veias que estejam sobre as articulações ou nas extremidades que apresentem a circulação linfática ou venosa comprometidas. A velocidade da administração dependerá do tamanho da veia e da dosagem, entretanto, a dose deve ser administrada em não menos do que 3 a 5 minutos. O aparecimento de uma faixa eritematosa ao longo da veia bem como rubor facial podem ser indicativos de uma administração demasiado rápida. Uma sensação de picadas ou queimação pode ser indicativa de infiltração perivenosa, devendo a infusão ser interrompida imediatamente e reiniciada em outra veia. Infiltração perivenosa pode ocorrer sem dor.

O esquema de dosagem mais comumente usado é de 60-75 mg/m2 como injeção intravenosa única administrada em intervalos de 21 dias. A dose menor deve ser administrada a pacientes com reservas medulares inadequadas devido à idade avançada, terapia prévia ou infiltração neoplásica da medula. Um esquema alternativo de dosagem é o de administração de doses semanais de 20 mg/m2, as quais têm produzido uma menor incidência de insuficiência cardíaca congestiva. 30 mg/m2 em 3 dias sucessivos, repetidos a cada 4 semanas têm também sido empregado. A dosagem de RUBEX deve ser reduzida se a bilirrubina estiver elevada, da seguinte forma: bilirrubina sérica 1,2 a 3,0 mg/dl - administrar 1/2 da dose normal, > 3 mg/dl - administrar 1/4 da dose normal.

Para melhor empregar RUBEX em combinação com outros agentes mielodepressores necessita-se de ajuste de dosagem, de acordo com o regime e esquema a ser adotado.

Apresentação/composição

Rubex 10 miligramas pó liofilizado é apresentado em embalagens com 1 frasco-ampola.

Rubex 50 miligramas pó liofilizado é apresentado em embalagem com 1 frasco-ampola.

Cada frasco-ampola de 10 mg, 50 mg, contém 10 e 50 miligramas de cloridrato de doxorrubicina, respectivamente.

Farmacologia Clínica

Embora não completamente elucidado, o mecanismo de acão de RUBEX está relacionado com sua habilidade em ligar-se ao DNA e inibir a síntese de ácido nucleico. Estudos de cultura de células têm demonstrado a rápida penetração celular e ligação à cromatina perinucleolar, rápida inibição da atividade mitótica e da síntese de ácido nucleico, mutagênese e aberrações cromossômicas. Estudos em animais têm demonstrado sua atividade em um espectro de tumores experimentais, imunodepressão, propriedades carcinogênicas em roedores, indução de uma variedade de propriedades tóxicas carcinogênicas em roedores, indução de uma variedade de efeitos tóxicos, incluindo toxicidade cardíaca progressiva e retardada, mielodepressão em todas as espécies e atrofia dos testículos em ratos e cachorros.

Estudos de farmacocinética mostram que a administração intravenosa de RUBEX normal ou marcado com radioisótopo é seguida de rápido

"clearance" plasmático e significativa ligação aos tecidos. A excreção urinária, determinada por métodos fluorimétricos, é responsável por aproximadamente 4% a 5% da dose administrada em 5 dias. A excreção biliar representa a principal via de excreção, com 40% a 50% da dose administrada sendo recuperada na bile ou nas fezes em 7 dias.

Alterações da função hepática resultam em excreção mais vagarosa, e consequentemente, retenção aumentada e acúmulo no plasma e tecidos. RUBEX não atravessa a barreira hematoencefálica.

Preparação da Solução

RUBEX injetável, frascos-ampolas com 10mg, 50 miligramas e 100 mg, deve ser reconstituído com 5ml, 25 ml e 50 ml, respectivamente, de soro fisiológico ou água estéril para injeção, para resultar numa concentração final de 2mg/ml de RUBEX. Se for utilizada água estéril para injeção na reconstituição, a solução resultante deve ser modificada para aproximadamente isotônica antes da injeção, pela adição de 2 a 3 vezes o volume de soro fisiólógico à solução aquosa. Um volume de ar apropriado deve ser retirado do frasco-ampola durante a reconstituição para evitar excessivo aumento da pressão. Diluentes bacteriostáticos não são recomendados.

Após a adição do diluente, o frasco deve ser agitado até a dissolução do conteúdo. A solução reconstituída é estável por 24 horas à temperatura ambiente e 48 horas sob refrigeração (2º - 8º C). A solução deverá ser protegida da exposição direta à luz solar e qualquer porção não utilizada deverá ser descartada.

RUBEX não pode ser misturado com heparina ou 5-fluorouracil, desde que há relatos de que estas drogas são incompatíveis podendo formar precipitados. Até que dados específicos de compatibilidade estejam disponíveis, não se recomenda a mistura de doxorrubicina com outras drogas.

A doxorrubicina tem sido corretamente usada com outros agentes quimioterápicos aprovados. Há evidências disponíveis que em alguns tipos de doenças neoplásicas, uma combinação quimioterápica é superior a agentes isolados. Os benefícios e riscos de tal terapia continuam por ser elucidados.

Manipulação e Descarte

Reações de pele associadas com RUBEX têm sido relatadas. Deve-se ter cuidado na manipulação e preparação do pó e solução, sendo recomendado o uso de luvas. Se o pó ou solução de RUBEX entrarem em contato com a pele ou mucosas, lavá-las imediata e completamente com água e sabão.

Devem ser considerados os procedimentos para manipulação e descarte das drogas anticâncer. Já foram publicados vários guias sobre este assunto (1-7), porém não há um acordo geral de que todos os procedimentos recomendados nesses guias sejam necessários ou apropriados.

Referências

1. recommendations for the safe handling of parenteral antineoplastic drugs. nih publication nº 83-2621. for sale by the superintendent of documents, us government printing office, washington, dc 20402.

2. ama council report. guidelines for handling parenteral antineo-

Plastics. jama, march, 1985.

3. national study commission on cytotoxic exposure recommendations For handling cytotoxic agents. available from louis p.

Jeffrey sc. d., chairman, national study commission on cytotoxic Exposure, massachusetts college of pharmacy and allied health Sciences, 179 longwood avenue, boston, massachusetts 02115.

4. clinical oncological society of australia: guidelines and reco-

Mmendations for safe handling of antineoplastic agents. med. j.

Australia 1:426-428, 1983.

5. jones r. b., et al - safe handling of chemotherapeutic agents:

A report from the mount sinai medical center. ca - a cancer journal for clinicians sept/oct. 258-263, 1983.

6. american society of hospital pharmacists technical assistance Bulletin on handling cytotoxic drugs in hospitals. am. j. hosp.

Pharm. 47:1033-49, 1990.

7. osha work-practice guidelins for personnel dealing with cytotoxic (antineoplastic) drugs. am. j. hosp. pharm..43:1193-1204, 1986.

Laboratório

Bristol-Myers Squibb Farmacêutica S.A.


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