Torval cr - Bula

Torval cr



Torval CR

Indicação

Para quê serve Torval CR?

TORVAL CR (valproato de sódio/ácido valpróico) está indicado no tratamento de epilepsia parcial, generalizada ou outros tipos de epilepsia, particularmente com os seguintes tipos de crises: ausência complexa (ou atípica), mioclônicas, tônico-clônicas, atônicas, mistas, assim como epilepsia parcial: crises simples ou complexas, secundárias generalizadas, síndromes especificas (West, Lennox-Gastaut)

Contraindicações

Quando NÃO devo usar este medicamento?

Este medicamento é contraindicado em pacientes com alergia a qualquer componente da formulação. Não deve ser administrado a pessoas que estejam com alguma doença no fígado e deve ser administrado com cautela em pessoas que já tiveram alguma doença no fígado.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica.

Posologia

Como usar Torval CR?

TORVAL CR (valproato de sódio/ ácido valpróico) comprimidos de liberação controlada são para administração oral.

TORVAL CR (valproato de sódio/ ácido valpróico) é uma formulação de liberação prolongada que reduz o pico de concentração e garante a concentração do medicamento no plasma por todo o dia.

TORVAL CR (valproato de sódio/ ácido valpróico) pode ser administrado em uma ou duas vezes por dia. Os comprimidos devem ser engolidos inteiros e não devem ser triturados ou mastigados.

Para o correto manuseio do blister, favor seguir as Instruções de abertura do blister no final da bula.

A dosagem diária varia de acordo com a idade e o peso corpóreo do paciente.

Adultos: a dose inicial recomendada é de 600 miligramas diárias, podendo ser aumentada em três tomadas diárias, de 200 mg, até que se obtenha o controle das convulsões. Geralmente a dosagem usual está dentro da faixa de 1000 miligramas a 2000 miligramas por dia, ou seja, 20 - 30 mg/kg/dia. Quando o controle das convulsões adequado não é atingido nesta faixa a dose pode ser aumentada até 2500 miligramas por dia.

Crianças acima de 20 kg: a dose inicial recomendada é de 400 mg/dia (independente do peso) com aumentos espaçados até o controle das convulsões ser alcançado, geralmente a faixa está entre 20 - 30 mg/kg/dia. Quando o controle adequado não é atingido nesta faixa, a dose pode ser aumentada até 35 mg/kg/dia.

Idosos: embora a farmacocinética do medicamento seja modificada em idosos, ele tem significância clínica limitada e a dose deve ser determinada pelo controle da convulsão. O volume de distribuição é aumentado em idosos e por causa da diminuição da ligação com albumina sérica a proporção do ativo livre é aumentada. Isto pode afetar a interpretação clínica dos níveis de ácido valpróico no plasma.

Em pacientes com insuficiência renal: pode ser necessária uma diminuição na dose. A dose deve ser ajustada de acordo com o monitoramento clínico, uma vez que o monitoramento de concentração plasmática pode ser enganoso. (ver Propriedades farmacocinéticas).

Em pacientes com insuficiência hepática: quando o valproato de sódio/ ácido valpróico for utilizado neste grupo de pacientes, deve ser usado com extrema cautela e como monoterapia. Os benefícios da terapia anticonvulsivante devem ser avaliados em relação aos riscos. Devido ao maior risco de hepatotoxicidade em crianças com menos de 2 anos de idade, recomenda-se que o valproato seja usado como agente único (ver "Precauções e advertências" - Hepatotoxicidade).

Terapia combinada:

Quando TORVAL CR (valproato de sódio/ ácido valpróico) é iniciado em pacientes que já fazem tratamento com outros anticonvulsivantes, estes devem ser diminuídos lentamente, e a introdução de TORVAL CR (valproato de sódio/ ácido valpróico) deve ser gradual, até atingir a dose ideal em cerca de 2 semanas. Em certos casos pode ser necessário aumentar a dose de 5 a 10 mg/kg/dia quando usado em combinação com anticonvulsivantes que induzem a atividade enzimática hepática, por exemplo: fenitoína, fenobarbital e carbamazepina. Quando os indutores enzimáticos forem descontinuados é possível manter o controle das convulsões com uma dose reduzida de TORVAL CR (valproato de sódio/ ácido valpróico). Quando barbiturados são administrados concomitantemente, uma sedação em particular é observada (particularmente em crianças), neste caso a dose de barbiturato deve ser reduzida.

Nota: em crianças em que a dose necessária seja maior que 40 mg/kg/dia, deve se monitorar os parâmetros hematológicos e químicos.

A dose ótima é determinada principalmente pelo controle da convulsão e o monitoramento de rotina dos níveis plasmáticos é desnecessário. Mas, o método de monitoramento de níveis plasmáticos pode ajudar quando existe um controle deficiente ou suspeita de reações adversos (ver "Propriedades farmacocinéticas").

Siga a orientação do seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Siga corretamente as instruções de abertura do blister que estão no final da bula.

Interrupção do tratamento:

Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico. Assim como com outras drogas antiepilépticas, o tratamento com TORVAL CR (valproato de sódio/ácido valpróico) não deve ser interrompido repentinamente e só deverá ser suspenso com orientação médica.

Efeitos Colaterais

Quais os males que este medicamento pode me causar?

Informe seu médico o aparecimento de reações desagradáveis. Durante o tratamento com TORVAL CR (valproato de sódio/ácido valpróico) poderão ocorrer reações desagradáveis ocasionais como: náuseas, vômitos, queimação no estômago, dor de cabeça, falta de coordenação nos braços e pernas, queda passageira de cabelos. Raramente pode ocorrer depressão, agressividade, fraqueza muscular e toxicidade para o fígado.

Epilepsia Crises parciais complexas Com base em um ensaio placebo-controlado de terapia adjuvante para o tratamento de crises parciais complexas, a maioria dos eventos adversos foram considerados leves a moderados. Como os pacientes foram também tratados com outros medicamentos antiepilépticos, não é possível, na maioria dos casos, determinar se os efeitos adversos são associados ao valproato de sódio somente ou à combinação de medicamentos.

A seguir são apresentadas as reações adversas relatadas por maior ou igual a 5% dos pacientes, com incidência maior que no grupo placebo, tratados com valproato de sódio como terapia adjuvante.

Geral: dor de cabeça, astenia, febre.

Trato gastrintestinal: náusea, vômito, dor abdominal, diarreia, anorexia, dispepsia e constipação.

Sistema Nervoso: sonolência, tremor, tontura, diplopia, ambliopia/ visão embaçada, ataxia, nistagmo, labilidade emocional, alteração no pensamento, amnésia.

Sistema respiratório: sintomas gripais, infecção, bronquite, rinite.

Outros: alopecia, perda de peso.

A seguir são apresentadas as reações adversas relatadas por maior ou igual a 5% dos pacientes, com incidência maior que no grupo recebendo doses baixas, tratados com altas doses de valproato de sódio em monoterapia. Como outros medicamentos antiepilépticos foram descontinuados gradativamente nesses pacientes durante a primeira parte do estudo, não é possível, em muitos casos, determinar se os efeitos adversos são associados ao valproato de sódio somente ou à combinação de medicamentos. Dor de cabeça teve a mesma incidência que no grupo de dose baixa.

Geral: astenia.

Sistema digestivo: náusea, diarreia, vômito, dor abdominal, anorexia, dispepsia.

Sistema linfático/ hematológico: trombocitopenia, equimose.

Metabolismo/ nutricional: ganho de peso, edema periférico.

Sistema nervoso: tremor, sonolência, tontura, insônia, nervosismo, amnésia, nistagmo, depressão.

Sistema respiratório: infecção, faringite, dispnéia. Pele a anexos: alopecia.

Sentidos: ambliopia/ visão embaçada, tinido.

A seguir são apresentadas as reações adversas relatadas por maior que 1% e menor que 5% dos pacientes tratados com valproato de sódio em ensaios controlados de crises parciais complexas.

Geral: dor nas costas, dor no peito, mal estar.

Sistema cardiovascular: taquicardia, hipertensão, palpitação.

Sistema digestivo: apetite aumentado, flatulência, hematemese, eructação, pancreatite, abcesso periodontal.

Sistema linfático/ hematológico: petéquia.

Desordens metabólicas/ nutricionais: TGO e TGP aumentadas.

Sistema musculoesquelético: mialgia, contração muscular, artralgia, câimbra na perna, miastenia.

Sistema nervoso: ansiedade, confusão, alteração no andar, parestesia, hipertonia, descoordenação motora, alteração nos sonhos, alteração na personalidade. Sistema respiratório: sinusite, tosse aumentada, pneumonia, epistaxe.

Pele e anexos: exantema, prurido, pele seca.

Sentidos: alterações no paladar e na visão, surdez, otite média.

Sistema urogenital: incontinência urinária, vaginite, dismenorréia, amenorréia, frequência urinária.

Outras populações de pacientes Os eventos adversos que foram relatados com todas as formas de dosagem de valproato no tratamento de epilepsia nos estudos clínicos, relatos espontâneos e outras fontes são listados a seguir para o corpo todo.

Gastrintestinais: os efeitos colaterais mais frequentemente relatados no início da terapia são náusea, vômito e indigestão. São efeitos usualmente transitórios e raramente requerem interrupção do tratamento. Diarreia, dor abdominal, e constipação têm sido relatados. Tanto anorexia com perda de peso, quanto aumento do apetite com ganho de peso têm sido informados. A administração após refeições pode resultar na redução dos efeitos adversos gastrintestinais.

SNC: foram observados efeitos sedativos em pacientes sob tratamento apenas com valproato de sódio; porém, esses são mais frequentes em pacientes recebendo terapias combinadas. A sedação geralmente diminui com a redução de outros medicamentos antiepilépticos administrados concomitantemente. Tremores (podem ser dose-relacionados), alucinações, ataxia, cefaléia, nistagmo, diplopia, asterixis, escotomas, disartria, vertigem, confusão, incoordenação motora, hiperestesia e parkinsonismo. Raros casos de coma ocorreram em pacientes recebendo valproato isolado ou em combinação com fenobarbital. Em raros casos, encefalopatia, com ou sem febre desenvolveu-se logo após a introdução da monoterapia com valproato, sem evidência de disfunção hepática ou níveis plasmáticos inadequados. Embora a recuperação tenha sido descrita após a suspensão do medicamento, houve casos fatais em pacientes com encefalopatia hiperamonêmica, particularmente em pacientes com distúrbios do ciclo da uréia subjacente. (ver "Precauções e advertências"). Vários relatos mencionaram demência e pseudoatrofia reversível em associação com a terapia com valproato.

Dermatológicas: perda temporária de cabelos, erupções cutâneas, fotossensibilidade, prurido generalizado, eritema multiforme, e síndrome de Stevens-Johnson. Casos raros de necrólise epidérmica tóxica foram relatados incluindo um caso fatal num lactente de seis meses de idade recebendo valproato e vários outros medicamentos concomitantes. Um caso adicional de necrólise epidérmica tóxica resultante em óbito foi relatado num paciente com 35 anos de idade com AIDS, recebendo vários medicamentos concomitantes e com histórico de múltiplas reações cutâneas a medicamentos.

Psiquiátricas: observaram-se casos de labilidade emocional, depressão, psicose, agressividade, hostilidade, hiperatividade, deterioração do comportamento.

Musculoesqueléticas: fraqueza.

Hematológicas: foi relatada trombocitopenia. O valproato inibe a fase secundária da agregação plaquetária (ver "Precauções e advertências"). Isso pode ser refletido na alteração do tempo de sangramento, petéquias, hematomas, epistaxe e hemorragia abundante. Linfocitose relativa, macrocitose, anemia incluindo macrocítica com ou sem deficiência de folato, pancitopenia, anemia aplásica, hipofibrinogenemia e porfiria aguda intermitente foram notadas, assim como leucopenia, eosinofilia e depressão de medula óssea.

Hepáticas: são frequentes pequenas elevações de transaminases (TGO e TGP) e de HDL, que parecem estar relacionadas às doses. Ocasionalmente, os resultados de exames de laboratório incluem também aumentos de bilirrubina sérica e alterações de outras provas de função hepática. Tais resultados podem refletir hepatotoxicidade potencialmente grave (ver "Precauções e advertências").

Endócrino: menstruação irregular, amenorréia secundária, aumento das mamas, galactorréia e tumefação da glândula parótida, testes da função da tireóide anormal (ver "Precauções e advertências"). Existem relatos espontâneos de ovário policístico. A relação causa e efeito não foi estabelecida.

Pancreáticas: em sido relatada pancreatite aguda em pacientes recebendo valproato, incluindo raros casos fatais (ver "Precauções e advertências").

Metabólicas: hiperamonemia (ver "Precauções e advertências"), hiponatremia e secreção de HAD alterada. Existem raros relatos de síndrome de Fanconi ocorrendo principalmente em crianças. Hiperglicinemia (elevada concentração plasmática de glicina) foi associada a uma fatalidade em um paciente com hiperglicinemia não cetótica preexistente. Diminuição das concentrações de carnitina, também foram observadas, embora a relevância clínica seja desconhecida.

Órgãos dos sentidos: perda da audição, irreversível ou reversível, foi relatada; no entanto, a relação causa e efeito não foi determinada. Dor no ouvido também foi relatada.

Urogenitais: enurese, infecção do trato urinário.

Outras: anafilaxia, edema de extremidades, lupus eritematoso, dor nos ossos, tosse aumentada, pneumonia, otite média, bradicardia, vasculite cutânea, febre e hipotermia.

Mania: apesar da segurança e eficácia do valproato de sódio não terem sido avaliadas no tratamento de episódios maníacos associados com distúrbio bipolar, os seguintes eventos adversos não listados anteriormente foram relatados por 1% ou mais dos pacientes em dois estudos clínicos:

Geral: calafrios, dor na nuca, rigidez do pescoço.

Sistema cardiovascular: hipotensão, hipotensão postural, vasodilatação.

Sistema digestivo: incontinência fecal, gastroenterite, glossite.

Sistema musculoesquelético: artrose.

Sistema nervoso: agitação, reação catatônica, hipocinesia, reflexo aumentado, discinesia tardia, vertigem.

Pele e anexos: furunculose, erupções maculopapular, seborréia.

Sentidos especiais: conjuntivite, olho ressecado, dor ocular.

Sistema urogenital: disúria.

Enxaqueca: apesar da segurança e eficácia do valproato de sódio não terem sido avaliadas na profilaxia de enxaqueca, os seguintes eventos adversos não listados anteriormente foram relatados:

Geral: edema facial.

Sistema digestivo: boca seca, estomatite.

Sistema urogenital: cistite, metrorragia e hemorragia vaginal.

Efeitos adversos relacionados à dose: a frequência de efeitos adversos (particularmente a elevação de enzimas hepáticas e trombocitopenia) pode estar relacionada à dose. A probabilidade de trombocitopenia parece aumentar significativamente em concentrações totais de valproato maior ou igual a 110 mcg/mL (mulheres) e 135 mcg/mL (homens) (ver "Precauções e advertências"). O benefício de um melhor efeito terapêutico com doses mais altas deve ser avaliado contra a possibilidade de uma maior incidência de eventos adversos.

Se durante o tratamento você sentir efeitos desagradáveis, deve informar isso ao médico. Os efeitos desagradáveis ocasionais são: náuseas, vômitos, queimação no estômago, dor de cabeça, falta de coordenação nos braços e pernas, queda passageira de cabelos, raramente depressão ou agressividade, fraqueza muscular e toxicidade para o fígado e pâncreas.

Se durante o tratamento você sentir dor abdominal, náusea, vômitos, e/ou diminuição do apetite, podem ser sintomas de pancreatite e você deverá procurar seu médico imediatamente.

Se durante o tratamento você apresentar letargia inexplicável e vômitos, ou alterações no estado mental, podem ser sintomas de encefalopatia hiperamonêmica você deverá procurar seu médico imediatamente (ver "Precauções e advertências" - Hiperamonemia).

Interferência em exames laboratoriais: são frequentes pequenas elevações de transaminases (TGO e TGP) e de HDL, que parecem estar relacionadas às doses. Ocasionalmente, os resultados de exames de laboratório incluem também aumentos de bilirrubina sérica e alterações de outras provas de função hepática.

Advertências e precauções

O que devo saber antes de usar este medicamento?

Hiperamonemia: foi relatada hiperamonemia associada à terapia com valproato, podendo estar presente mesmo em testes de função hepática normal. Em pacientes que desenvolvem letargia inexplicável e vômitos, ou alterações no estado mental, o diagnóstico de encefalopatia por hiperamonemia deve ser considerado e os níveis de amônia devem ser avaliados. Se os níveis de amônia estiverem aumentados, o ácido valpróico deve ser descontinuado. Deve-se iniciar o tratamento com medidas apropriadas para a hiperamonemia e tais pacientes devem ser submetidos à pesquisa de um distúrbio do ciclo da uréia subjacente. A elevação assintomática de amônia é mais comum do que elevação sintomática e, quando presente, requer uma monitorização cuidadosa dos níveis plasmáticos de amônia. Se a elevação persistir, o tratamento com valproato de sódio deverá ser descontinuado.

Gerais: pelo fato de terem sido relatados casos de alterações na agregação plaquetária, trombocitopenia e anormalidade nos parâmetros de coagulação (por exemplo: baixo fibrinogênio), recomenda-se realização de contagem de plaquetas e testes de coagulação antes de iniciar o tratamento e periodicamente. Recomenda-se a realização desses exames em pacientes recebendo valproato de sódio/ ácido valpróico antes de cirurgias eletivas. Em um estudo clínico do divalproato de sódio como monoterapia em pacientes com epilepsias, 34 de 126 pacientes (27%) recebendo em média 50 mg/kg/dia apresentaram pelo menos um valor de plaquetas menores ou iguais a 75 x dez elevado a nona potência. Aproximadamente metade desses pacientes tiveram o tratamento descontinuado com retorno da contagem plaquetária ao normal. Nesse estudo, a probabilidade de aparecimento de trombocitopenia parece aumentar significantemente para concentrações totais de valproato maiores ou iguais a 110 mcg/ml (mulheres) ou maiores iguais a 135 mcg/ml (homens). Evidências de hemorragia, injúria ou desordem na hemostasia/coagulação é uma indicação para redução de dosagem ou retirada da terapia. Uma vez que o valproato pode interagir com medicamentos administrados concomitantemente capazes de induzir enzimas, determinações periódicas da concentração plasmática de valproato e medicamentos concomitantes são recomendados durante a terapia inicial (ver "Interações Medicamentosas"). O valproato é eliminado parcialmente pela urina, como metabólito cetônico, o qual pode prejudicar a interpretação correta dos resultados do teste de corpos cetônicos na urina. Há relatos de testes da função da tireóide alterados associados ao valproato. Desconhece-se o significado clínico desse fato. Há estudos in vitro que sugerem que o valproato estimula a replicação dos vírus HIV e CMV em certas condições experimentais. A consequência clínica, se houver, não é conhecida. Adicionalmente, a relevância dessas descobertas in vitro é incerta para pacientes recebendo terapia antirretroviral supressiva máxima. Mas, estes dados devem ser levados em consideração ao interpretar os resultados da monitorização regular da carga viral em pacientes infectados pelo HIV recebendo valproato ou no acompanhamento clínico de pacientes infectados por CMV.

Hepatotoxicidade: casos de insuficiência hepática resultando em fatalidade têm ocorrido em pacientes recebendo ácido valpróico. Estes incidentes usualmente têm ocorrido durante os primeiros seis meses de tratamento. Hepatotoxicidade grave ou fatal pode ser precedida por sintomas não específicos como mal-estar, fraqueza, letargia, edema facial, anorexia, vômitos. Em pacientes com epilepsia, a perda de controle de crises também pode ocorrer. Os pacientes devem ser cuidadosamente monitorizados quanto ao aparecimento desses sintomas. Testes de função hepática deverão ser realizados antes do início da terapia e, posteriormente, com intervalos frequentes, especialmente durante os primeiros seis meses. No entanto, os médicos não devem confiar totalmente na bioquímica sérica, uma vez que estes exames podem não estar anormais em todos os casos, sendo portanto fundamental a obtenção de história clínica e realização de exames físicos periódicos. Deve-se ter muito cuidado quando valproato for administrado a pacientes com história anterior de doença hepática. Pacientes com múltiplos anticonvulsivantes, crianças, pacientes com doenças metabólicas congênitas, aqueles com doença convulsiva grave associada a retardo mental e pacientes com doença cerebral orgânica podem apresentar um risco particular. A experiência tem demonstrado que crianças abaixo de dois anos de idade apresentam um risco consideravelmente maior de desenvolver hepatotoxicidade fatal, especialmente aquelas nas condições anteriormente mencionadas. Quando o valproato de sódio/ ácido valpróico for utilizado neste grupo de pacientes, deve ser usado com extrema cautela e como monoterapia. Os benefícios da terapia anticonvulsivante devem ser avaliados em relação aos riscos. Devido ao maior risco de hepatotoxicidade em crianças com menos de 2 anos de idade, recomenda-se que o valproato seja usado como agente único. Acima deste grupo de idade, a experiência em epilepsia tem indicado que a incidência de hepatotoxicidade fatal decresce consideravelmente em pacientes mais velhos. A medicação deve ser descontinuada imediatamente na presença de disfunção hepática significante, suspeita ou aparente. Em alguns casos, a disfunção hepática progrediu apesar da descontinuação do medicamento.

Trombocitopenia: a frequência de efeitos adversos (particularmente enzimas hepáticas aumentadas e trombocitopenia) pode estar relacionada à dose. Num estudo clínico com divalproato de sódio como monoterapia em pacientes com epilepsia, 34/126 pacientes (27%) recebendo aproximadamente 50 mg/kg/dia em média, apresentaram pelo menos um valor de plaquetas menor ou igual 75 x dez elevado a nona potência/L. Aproximadamente metade desses pacientes tiveram o tratamento descontinuado, com retorno das contagens de plaquetas ao normal. Nos pacientes remanescentes, as contagens de plaquetas normalizaram-se com tratamento continuado. Neste estudo, a probabilidade de trombocitopenia pareceu aumentar significativamente em concentrações totais de valproato maior ou igual 110 mcg/mL (mulheres) ou maior ou igual 135 mcg/mL (homens). O benefício terapêutico que pode acompanhar as maiores doses deverá, portanto, ser considerado contra a possibilidade de maior incidência de eventos adversos.

Distúrbios do ciclo da uréia (UCD): foi relatada encefalopatia hiperamonêmica, algumas vezes fatal, após o início do tratamento com valproato em pacientes com distúrbios do ciclo da uréia, um grupo de anormalidades genéticas incomuns, particularmente deficiência de ornitina-transcarbamilase. Antes de iniciar o tratamento com valproato a avaliação com relação à presença de UCD deve ser considerada nos seguintes pacientes: 1) aqueles com história de encefalopatia inexplicável ou coma, encefalopatia associada com sobrecarga protéica, encefalopatia relacionada com a gestação ou pós-parto, retardo mental inexplicável, ou história de amônia ou glutamina plasmática elevada; 2) aqueles com vômitos cíclicos e letargia, episódios de irritabilidade extrema, ataxia, baixos níveis de nitrogênio de uréia sanguínea, evacuação protéica; 3) aqueles com história familiar de UCD ou história familiar de óbitos infantis inexplicáveis (particularmente meninos); 4) aqueles com outros sinais ou sintomas de UDC. Pacientes que desenvolverem sintoma ou encefalopatia hiperamonêmica inexplicável durante o tratamento com valproato, devem ser tratados imediatamente (incluindo a interrupção do tratamento com valproato) e serem avaliados com relação à presença de um distúrbio do ciclo da uréia subjacente.

Pancreatite: casos de pancreatite envolvendo risco de vida foram relatados tanto em crianças como em adultos que receberam valproato. Alguns desses casos foram descritos como hemorrágicos com rápida progressão dos sintomas iniciais para óbito. Alguns casos ocorreram logo após o início do uso, mas também após vários anos de uso. O índice baseado nos casos relatados, excede o esperado na população em geral e houve casos nos quais a pancreatite recorreu após nova tentativa com valproato. Em estudos clínicos, ocorreram 2 casos de pacreatite sem etiologia alternativa em 2416 pacientes. Pacientes e responsáveis devem ser advertidos para dor abdominal, náusea, vômitos e/ou anorexia, que podem ser sintomas de pancreatite, requerendo avaliação médica imediata. Se for diagnosticada pancreatite, o valproato deverá ser descontinuado. O tratamento alternativo para a condição médica subjacente deve ser iniciado conforme clinicamente indicado.

Carcinogênese, mutagênese e fertilidade: observou-se uma variedade de neoplasmas em ratos Sprague-Dawley e ICR (HA/ICR) recebendo ácido valpróico oralmente em doses de 80 e 170 mg/kg/dia, por dois anos (aproximadamente 10% a 50 % da dose diária humana máxima, em mg/m2). Os principais achados foram um aumento estatisticamente significante na incidência de fibrossarcomas subcutâneos em ratos machos recebendo altas doses de ácido valpróico e de adenomas pulmonares benignos relacionado à dose, em camundongos machos recebendo ácido valpróico. O significado desses achados para humanos não é conhecido no momento.

Estudos com valproato, usando sistemas bacterianos e mamíferos não evidenciaram potencial mutagênico, efeitos letais dominantes em camundongos, nem aumento na frequência de aberrações cromossômicas (SCE) em um estudo citogenético in vivo em ratos. Aumento na frequência de alterações nas cromátides irmãs foi relatado em um estudo de crianças epilépticas recebendo valproato, mas esta associação não foi observada em estudos conduzidos com adultos. Houve algumas evidências de que a frequência de SCE poderia estar associada com epilepsia. O significado biológico desse aumento não é conhecido. Estudos de toxicidade crônica em ratos e cães jovens e adultos demonstraram redução da espermatogênese e atrofia testicular com doses de 400 mg/kg/dia ou maiores em ratos (aproximadamente equivalente ou maior do que a dose diária humana máxima, em mg/m2), e doses de 150 mg/kg/dia ou mais em cães (aproximadamente 1,4 vezes maior que a dose diária máxima em humanos, ou mais, com base em mg/m2). Estudos de fertilidade de segmento I em ratos mostraram que doses orais de até 350 mg/kg/dia (aproximadamente igual à dose diária humana máxima, em mg/m2) por 60 dias não tiveram efeito na fertilidade. O efeito do valproato no desenvolvimento testicular e na produção espermática de fertilidade em humanos não é conhecido.

Durante o tratamento o paciente não deve dirigir veículos ou operar máquinas, pois sua habilidade e atenção podem estar prejudicadas: uma vez que este medicamento pode produzir depressão do sistema nervoso central (SNC), especialmente quando combinado com outras substâncias que apresentam o mesmo efeito (por exemplo, álcool) os pacientes não devem ocupar-se de tarefas de risco, como dirigir veículos ou operar máquinas perigosas, até que se tenha certeza de que estes pacientes não ficam sonolentos com o seu uso.

Gravidez: há múltiplos relatos na literatura clínica, que indicam que o uso de medicamentos anticonvulsivantes em geral, durante a gravidez, resulta em um aumento da incidência de defeitos congênitos no feto. Embora os dados sejam mais extensos com respeito à trimetadiona, parametadiona, fenitoína e fenobarbital, relatos indicam uma possível associação similar com o uso de outros medicamentos anticonvulsivantes. Portanto, medicamentos anticonvulsivantes só devem ser administrados a mulheres com potencial para engravidar se demonstrarem claramente serem essenciais no tratamento de suas crises. De acordo com dados publicados e não publicados, o valproato pode produzir efeitos teratogênicos, como defeitos no canal neural (por exemplo, espinha bífida) em filhos de mulheres que estejam recebendo o medicamento durante a gravidez. A incidência de defeitos no canal neural no feto pode ser aumentada em gestantes que recebam valproato durante o primeiro trimestre da gravidez. Centros de controle de doenças nos Estados Unidos (CDC) têm estimado o risco de aproximadamente 1 a 2% de espinha bífida em crianças nascidas de mulheres expostas ao ácido valpróico. Outras anormalidades congênitas (defeitos crânio-faciais, malformações cardiovasculares e anormalidades envolvendo vários sistemas corporais), compatíveis ou incompatíveis com a vida, têm sido relatadas. Não existem dados suficientes para se determinar a incidência destas anomalias congênitas. A alta incidência de anomalias congênitas em mulheres com desordens convulsivas tratadas com medicamentos antiepilépticos não estabelece uma relação causa-efeito, pois existem problemas metodológicos intrínsecos na obtenção adequada de dados de teratogenicidade dos medicamentos em humanos; fatores genéticos ou condições próprias da epilepsia, podem ser mais importantes na contribuição de anomalias congênitas do que a terapia medicamentosa. Pacientes recebendo valproato podem desenvolver anormalidades de coagulação; uma paciente que tinha fibrinogênio baixo quando recebeu múltiplos anticonvulsivantes, incluindo valproato, deu a luz a um recém nascido com afibrinogenemia, que morreu subsequentemente de hemorragia; portanto, se o valproato estiver sendo usado durante a gravidez, os parâmetros de coagulação deverão ser monitorizados cuidadosamente. Insuficiências hepáticas, resultando em mortes de um recém nascido e de um lactente, foram relatadas após o uso de valproato durante a gravidez. Estudos em animais também demonstraram teratogenicidade induzida por valproato. Frequências aumentadas de malformações, bem como retardo no crescimento intra-uterino e morte, foram observadas em camundongos, ratos, coelhos e macacos após exposição pré-natal ao valproato. Malformações do sistema esquelético são as anormalidades estruturais mais comuns produzidas em animais experimentais, mas defeitos no fechamento do tubo neural foram observados em camundongos expostos a concentrações plasmáticas de valproato acima de 230 mcg/mL (2,3 vezes o limite superior da faixa terapêutica humana) durante períodos suscetíveis de desenvolvimento embriônico. A administração de uma dose oral de 200 mg/kg/dia ou maior (50% da dose diária humana máxima ou maior em mg/m 2) as ratas prenhes durante a organogênese produziu malformações (esquelética, cardíaca e urogenital) e retardo no crescimento da prole. As doses resultaram em picos de níveis plasmáticos de valproato na mãe, de aproximadamente 340 mcg/mL ou maiores (3,4 vezes o limite superior da faixa terapêutica humana). Deficiências de comportamento foram relatadas na prole de ratas recebendo uma dose de 200 mg/kg/dia por quase toda gravidez. Uma dose oral de 350 mg/kg/dia (aproximadamente duas vezes a dose diária humana máxima em mg/m2) produziu malformações no esqueleto e vísceras, em coelhos expostos durante a organogênese. Malformações esqueléticas, retardo no crescimento e morte foram observadas em macacos Rhesus após administração de uma dose oral de 200 mg/kg/dia (igual à dose diária humana máxima em mg/m2) durante a organogênese. Esta dose resultou em picos de níveis plasmáticos de valproato na mãe, de aproximadamente 280 mcg/mL ou maiores (2,8 vezes o limite superior da faixa terapêutica humana).

Informe seu médico a ocorrência de gravidez na vigência do tratamento ou após o seu término. Informar ao médico se está amamentando. Este medicamento não deve ser tomado por mulheres grávidas ou que estejam amamentando, a não ser que o médico indique. Se você engravidar ou desejar engravidar durante o tratamento, informe imediatamente ao seu médico.

Medicamentos antiepilépticos não deverão ser descontinuados abruptamente em pacientes nos quais o medicamento é administrado para prevenir crises mais severas devido à alta possibilidade de desenvolvimento de estado epiléptico com hipóxia concomitante e risco à vida. Em casos individuais onde a gravidade e frequência de crises são tais que a remoção do medicamento não apresente um risco sério para o paciente, a descontinuação do medicamento pode ser considerada antes e durante a gravidez. No entanto, isto não pode ser subestimado para crises menores, pois não se pode afirmar com certeza que estas não podem causar danos ao desenvolvimento fetal e embrionário. O médico prescritor deverá avaliar a relação risco-benefício ao tratar ou aconselhar mulheres férteis. Se este medicamento for usado durante a gravidez ou se a paciente engravidar durante o tratamento, a mesma deve ser informada do potencial de risco para o feto.

Testes para detectar defeitos do canal neural e outros usando procedimentos atualmente aceitos deverão ser considerados como parte da rotina pré-natal em mulheres em idade fértil recebendo valproato.

Categoria de risco na gravidez: D - Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Lactação: o valproato é excretado no leite materno. As concentrações no leite materno foram relatadas como sendo de 1% a 10% das concentrações séricas. Não se sabe qual efeito isto teria sobre um bebê lactente. Deve-se levar em consideração a interrupção da amamentação quando o valproato de sódio/ ácido valpróico for administrado a uma mulher lactante.

Pediatria: experiência indicou que crianças com idade inferior a dois anos têm um aumento de risco considerável de desenvolvimento de hepatotoxicidade e esse risco diminui progressivamente em pacientes mais velhos (ver "Precauções e advertências" - Hepatotoxicidade). Neste grupo de pacientes, o ácido valpróico deverá ser usado como agente único, com extrema cautela devendo-se avaliar cuidadosamente os riscos e benefícios do tratamento. Acima dos dois anos de idade, a experiência em epilepsia tem indicado que a incidência de hepatotoxicidade fatal diminui consideravelmente em grupos de pacientes progressivamente mais velhos. Crianças jovens, especialmente aquelas que estejam recebendo medicamentos indutores de enzima, irão requerer doses de manutenção maiores para alcançar as concentrações de ácido valpróico não ligado e valor rotulado total. A variabilidade das frações livres limita a utilidade clínica de monitorização das concentrações totais plasmáticas de ácido valpróico. A interpretação das concentrações de ácido valpróico em crianças deverá considerar os fatores que afetam o metabolismo hepático e ligação às proteínas. A toxicologia básica e as manifestações patológicas do valproato de sódio em ratos no período neonatal (quatro dias de vida) e juvenil (14 dias de vida) são semelhantes àquelas observadas em ratos adultos jovens. Mas, foram observados achados adicionais, incluindo alterações renais em ratos juvenis e alterações renais e displasia retiniana em ratos recém-nascidos. Esses achados ocorreram com a dose de 240 mg/kg/dia, uma dose aproximadamente equivalente à dose diária máxima recomendada em humanos na base de mg/m 2. Eles não foram encontrados com a dose de 90 mg/kg, ou 40% da dose diária máxima humana na base de mg/m2.

Uma vez que este medicamento pode produzir depressão do Sistema Nervoso Central (SNC), especialmente quando combinado com outras substâncias que apresentam o mesmo efeito (por exemplo, álcool), os pacientes não devem ocupar-se de tarefas de risco, como dirigir veículos ou operar máquinas perigosas, até que se tenha certeza de que estes pacientes não ficam sonolentos com o seu uso.

NÃO TOME REMÉDIO SEM O CONHECIMENTO DO SEU MÉDICO, PODE SER PERIGOSO PARA A SAÚDE.

Superdosagem

O que fazer se alguém usar uma quantidade maior do que a indicada deste medicamento?

Não se deve tomar doses superiores às recomendadas pelo médico ou pela bula. Doses excessivas podem causar distúrbio de consciência podendo chegar ao coma. Nesses casos a pessoa deverá ser encaminhada imediatamente para cuidados médicos.

Doses de valproato acima do recomendado podem resultar em sonolência, bloqueio cardíaco, e coma profundo. Fatalidades têm sido relatadas; no entanto, os pacientes têm se recuperado a partir de níveis plasmáticos de valproato tão altos quanto 2120 mcg/mL. Em situações de superdose, a fração da substância não ligada a proteína é alta e hemodiálise ou hemodiálise mais hemoperfusão podem resultar em uma significante remoção da substância. O benefício da lavagem gástrica ou emese, varia com o tempo de ingestão. Medidas de suporte geral devem ser aplicadas, com particular atenção para a manutenção do fluxo urinário. O uso de naloxona pode ser útil para reverter os efeitos depressores de elevadas doses de valproato sobre SNC. Como a naloxona pode teoricamente reverter os efeitos antiepilépticos do valproato, deve ser usada com cautela.

Composição

Cada comprimido revestido de liberação prolongada de TORVAL CR 300 miligramas contém: 199,8 mg de valproato de sódio e 87,0 miligramas de ácido valpróico, equivalentes a 300 miligramas de valproato de sódio.

Excipientes: dióxido de silício coloidal, hipromelose, etilcelulose, sílica hidratada, sacarina sódica, glicerol, dióxido de titânio, eudragit E 100, eudragit NE 30D, macrogol e talco.

Cada comprimido revestido de liberação prolongada de TORVAL CR 500 miligramas contém: 333 mg de valproato de sódio e 145 miligramas de ácido valpróico, equivalentes a 500 miligramas de valproato de sódio.

Excipientes: dióxido de silício coloidal, hipromelose, etilcelulose, sílica hidratada, sacarina sódica, glicerol, dióxido de titânio, eudragit E 100, eudragit NE 30D, macrogol e talco.

Armazenamento

Onde, como, e por quanto tempo posso guardar este medicamento?

Manter em temperatura ambiente (15º a 30ºC). Proteger da umidade.

O prazo de validade encontra-se impresso na embalagem Não utilize este ou qualquer outro medicamento com o prazo de validade vencido.

TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS

Apresentação

TORVAL CR 300 mg: embalagens contendo 30 comprimidos revestidos de liberação prolongada.

TORVAL CR 500 mg: embalagens contendo 30 comprimidos revestidos de liberação prolongada.

USO ADULTO E PEDIÁTRICO VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA.

SÓ PODE SER VENDIDO COM RETENÇÃO DA RECEITA.

Interações Medicamentosas

TORVAL CR (valproato de sódio/ácido valpróico) não deve ser ingerido com qualquer outra substância sem o conhecimento do seu médico. Não ingerir bebidas alcoólicas.

Informe seu médico sobre qualquer medicamento que esteja usando, antes do início, ou durante o tratamento.

Informações Legais

Registro MS - 1.0525. 0018 Farmacêutico Responsável:

Dr. Ricardo Magela Rocha nº 7.907 Nº do lote, data de fabricação e data de validade: vide cartucho.

SAC 0800.7708818

Laboratório

Fabricado por:

Torrent Pharmaceuticals Ltd Indrad - Índia.

Importado por:

Torrent do Brasil Ltda.

Avenida Tamboré, 1180 - Módulo A-5 Barueri - SP CNPJ 33.078.528/0001-32


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